Traitement combiné par nivolumab et trabectédine chez les patients atteints de sarcomes des tissus mous métastatiques ou inopérables (NiTraSarc)

Critère d'intégration:

Groupe A:

1 Les patients doivent avoir un liposarcome ou un léiomyosarcome confirmé histologiquement

Groupe B :

1. Les patients doivent avoir un sarcome des tissus mous (STS) confirmé histologiquement autre que le liposarcome ou le léiomyosarcome (GIST exclu)

   Les deux groupes (A et B) :

2. ≥ 1 traitement systémique antérieur pour le sarcome, y compris le traitement systémique adjuvant (régime contenant des anthracyclines)
3. Consentement éclairé écrit signé
4. Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
6. Maladie mesurable (selon les critères RECIST version 1.1)
7. Maladie localement avancée/non résécable ou métastatique
8. Aucun traitement antérieur par ipilimumab ou nivolumab, ou tout agent ciblant la mort cellulaire programmée 1 (PD-1), PD-L1 ou la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement T- costimulation cellulaire ou voies de contrôle immunitaire
9. Aucun traitement avec une thérapie biologique, une immunothérapie, une chimiothérapie, un agent expérimental pour une tumeur maligne ou une radiothérapie ≤ 28 jours avant l'inscription à l'étude ; aucun traitement par nitrosourée ou mitomycine ≤ 42 jours avant l'inscription à l'étude
10. Les patients doivent avoir résolu tous les effets toxiques d'un traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie) conformément au NCI CTCAE, version 4.0, grade 1 ou moins
11. Les patients doivent avoir un bloc tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) OU 1 représentant de l'hématoxyline et de l'éosine (H&E) et 20 lames de tissu de sarcome non colorées disponibles pour soumission à l'examen central de pathologie. Si aucun tissu d'archives n'est disponible, une nouvelle biopsie doit être effectuée lors du dépistage.
12. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3
13. Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
14. Créatine phosphokinase (CPK) ≤2,5 x LSN
15. Créatinine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU calculée (calc.) clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault)
16. Bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN). Si la bilirubine totale est supérieure à (>) LSN, mesurez la bilirubine indirecte pour évaluer le syndrome de Gilbert (si la bilirubine directe se situe dans la plage normale, le participant peut être éligible).
17. AST/ALT ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
18. AP ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
19. Hémoglobine ≥ 9 g/dl. Si l'hémoglobine
20. Hormone stimulant la thyroïde (TSH) dans les limites normales (WNL); la supplémentation est acceptable pour obtenir une TSH WNL ; chez les patients avec une TSH anormale si la T4 libre est normale et le patient est cliniquement euthyroïdien, le patient est éligible
21. Pas enceinte et pas allaitante ; pour les femmes en âge de procréer sexuellement actives, un test de grossesse négatif (urine ou bêta-HCG sérique) lors du dépistage (réalisé ≤7 jours avant l'inscription) est requis.
22. Les participantes doivent être ménopausées (pas de règles spontanées depuis au moins 2 ans), chirurgicalement stériles (avoir subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale, une ligature des trompes ou être autrement incapables de concevoir), abstinentes (à la discrétion de l'investigateur), ou si sexuellement actif, suivez les conseils contraceptifs de l'annexe 4 pendant toute la durée du traitement à l'étude et pendant au moins 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les participants masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate jugée appropriée par l'investigateur (par exemple, vasectomie, double barrière, partenaire utilisant une contraception efficace) et de ne pas donner de sperme pendant au moins 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Exposition antérieure à la trabectédine

2. Maladie auto-immune active connue ou suspectée (par ex. colite auto-immune, panhypopituitarisme auto-immun, insuffisance surrénalienne auto-immune)

   SAUF:

   i) Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type 1, d'asthme infantile résolu ou d'atopie sont autorisés à s'inscrire.

   ii) Les sujets suspectés de troubles thyroïdiens auto-immuns peuvent être inscrits s'ils sont actuellement euthyroïdiens ou avec une hypothyroïdie résiduelle nécessitant uniquement un remplacement hormonal.

   iii) Les sujets atteints de psoriasis nécessitant un traitement systémique doivent être exclus de l'inscription.

3. Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont exclus à moins que le groupe de cellules de différenciation (CD) 4+ ne soit > 350 et qu'aucune charge virale ne soit détectable
4. Présence de métastases cérébrales symptomatiques, non traitées ou non contrôlées

5. Maladie hépatique chronique importante connue, comme la cirrhose ou l'hépatite B ou C active

   • L'hépatite B peut être définie comme (toutes les conditions suivantes doivent être remplies) :

     • Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) > 6 mois
     • Acide désoxyribonucléique (ADN) du virus de l'hépatite B (VHB) sérique ≥ 2 000 UI/ml (104 copies/ml)
     • Élévation persistante ou intermittente des taux d'alanine aminotransférase (ALT)/alanine aminotransférase (AST)
     • Biopsie hépatique montrant une hépatite chronique avec nécroinflammation modérée ou sévère

   • L'hépatite C peut être définie comme :

     • Anticorps de l'hépatite C (Ac) positif
     • Présence d'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C (VHC)

6. Maladie pulmonaire active connue avec hypoxie définie comme :

   • Saturation en oxygène < 85% sur air ambiant ou
   • Saturation en oxygène < 88 % malgré l'oxygène supplémentaire
7. Traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'enregistrement
8. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription, insuffisance cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou supérieure, angor non contrôlé, arythmies ventriculaires graves non contrôlées, maladie péricardique cliniquement significative ou preuve électrocardiographique d'anomalies ischémiques aiguës ou actives du système de conduction
9. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une hypertension ou un diabète mal contrôlé, une infection active en cours ou une maladie psychiatrique / situation sociale pouvant potentiellement nuire à la conformité du participant aux procédures de l'étude
10. Refus ou incapacité d'avoir un cathéter veineux central
11. Allergies, hypersensibilité ou intolérance connues à la trabectédine, à la dexaméthasone ou à leurs excipients, ou à un traitement par anticorps monoclonaux (produits biologiques)
12. Enceinte ou allaitante
13. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait le bien-être du participant ou de l'étude ou empêcherait le participant de répondre ou d'exécuter les exigences de l'étude
14. Participation en cours de traitement à une autre étude clinique dans la période de 30 jours avant le début du traitement à l'étude et pendant l'étude.
15. Antécédents de greffe allogénique d'organe solide ou de tissu, y compris la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.