Комбинированное лечение ниволумабом и трабектедином у пациентов с метастатическими или неоперабельными саркомами мягких тканей (NiTraSarc)

Критерии включения:

Группа А:

1 Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную липосаркому или лейомиосаркому.

Группа Б:

1. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную саркому мягких тканей (СМТ), кроме липосаркомы или лейомиосаркомы (за исключением ГИСО).

   Обе группы (А и В):

2. ≥ 1 предшествующая системная терапия саркомы, включая адъювантную системную терапию (схема, содержащая антрациклины)
3. Подписанное письменное информированное согласие
4. Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1.
6. Поддающееся измерению заболевание (согласно критериям RECIST версии 1.1)
7. Местно-распространенное/нерезектабельное или метастатическое заболевание
8. Никакой предшествующей терапии ипилимумабом или ниволумабом, или любым агентом, нацеленным на запрограммированную гибель клеток 1 (PD-1), PD-L1 или цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным белком 4 (CTLA-4), или любым другим антителом или лекарством, специально нацеленным на Т- клеточная костимуляция или пути иммунных контрольных точек
9. Отсутствие лечения биологической терапией, иммунотерапией, химиотерапией, исследуемым агентом для лечения злокачественных новообразований или лучевой терапией ≤ 28 дней до регистрации в исследовании; отсутствие лечения нитромочевиной или митомицином ≤ 42 дней до регистрации в исследовании
10. Пациенты должны иметь разрешение любых токсических эффектов предшествующей терапии (за исключением алопеции) в соответствии с NCI CTCAE, версия 4.0, степень 1 или ниже.
11. Пациенты должны иметь фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE) опухолевой блок ИЛИ 1 репрезентативный образец гематоксилина и эозина (H&E) и 20 неокрашенных предметных стекол с тканью саркомы, доступных для отправки в центральный патологоанатомический обзор. Если архивной ткани нет, во время скрининга необходимо выполнить свежую биопсию.
12. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3
13. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
14. Креатинфосфокиназа (КФК) ≤2,5 x ВГН
15. Креатинин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ расчетный (расчетный) клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта)
16. Общий билирубин ≤ верхней границы нормы (ВГН). Если общий билирубин превышает (>) ВГН, измерьте непрямой билирубин для оценки синдрома Жильбера (если прямой билирубин находится в пределах нормы, участник может быть подходящим).
17. АСТ/АЛТ ≤ 2,5 x верхний предел нормы (ВГН)
18. АД ≤ 2,5 x верхний предел нормы (ВГН)
19. Гемоглобин ≥ 9 г/дл. Если гемоглобин
20. Тиреотропный гормон (ТТГ) в пределах нормы (WNL); добавки приемлемы для достижения ТТГ ЛНЛ; у пациентов с аномальным ТТГ, если свободный Т4 в норме и пациент находится в клинически эутиреоидном состоянии, пациент подходит для
21. Не беременны и не кормите грудью; для женщин детородного возраста, ведущих активную половую жизнь, требуется отрицательный тест на беременность (бета-ХГЧ в моче или сыворотке) при скрининге (выполняется ≤7 дней до регистрации).
22. Женщины-участницы должны быть в постменопаузе (отсутствие спонтанных менструаций в течение как минимум 2 лет), хирургически стерильны (перенесшие гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию, перевязку маточных труб или иным образом неспособные к беременности), воздержанные (по усмотрению исследователя) или если сексуально активны, следуйте рекомендациям по контрацепции в Приложении 4 на протяжении всего периода лечения и как минимум в течение 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Участники мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, который исследователь сочтет целесообразным (например, вазэктомия, двойной барьер, партнер, использующий эффективную контрацепцию) и не сдавать сперму в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Предварительное воздействие трабектедина

2. Активное известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание (например, аутоиммунный колит, аутоиммунный пангипопитуитаризм, аутоиммунная надпочечниковая недостаточность)

   КРОМЕ:

   i) К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом 1 типа, разрешенной детской астмой или атопией.

   ii) Субъекты с подозрением на аутоиммунные заболевания щитовидной железы могут быть включены в исследование, если они в настоящее время находятся в эутиреоидном состоянии или имеют остаточный гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии.

   iii) Субъекты с псориазом, нуждающиеся в системной терапии, должны быть исключены из набора.

3. Пациенты с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), исключаются, за исключением случаев, когда кластер дифференцировки (CD)4+ клеток превышает 350 и вирусная нагрузка не определяется.
4. Присутствуют симптоматические, нелеченые или неконтролируемые метастазы в головной мозг.

5. Известные серьезные хронические заболевания печени, такие как цирроз или активный гепатит B или C

   • Гепатит В можно определить как (должны быть выполнены все следующие условия):

     • Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) > 6 месяцев
     • Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) вируса гепатита В (HBV) в сыворотке ≥2000 МЕ/мл (104 копии/мл)
     • Стойкое или периодическое повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аланинаминотрансферазы (АСТ)
     • Биопсия печени, показывающая хронический гепатит с умеренным или тяжелым некротическим воспалением

   • Гепатит С можно определить как:

     • Антитела к гепатиту С (Ab) положительные
     • Наличие рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса гепатита С (HCV)

6. Известное активное заболевание легких с гипоксией, определяемое как:

   • Насыщение кислородом < 85% на комнатном воздухе или
   • Насыщение кислородом < 88%, несмотря на дополнительный кислород
7. Системное лечение либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после регистрации.
8. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии, клинически значимое заболевание перикарда или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы
9. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, плохо контролируемую гипертензию или диабет, текущую активную инфекцию или психическое заболевание/социальную ситуацию, которые потенциально могут нарушить соблюдение участником процедур исследования.
10. Нежелание или невозможность установки центрального венозного катетера
11. Известные аллергии, гиперчувствительность или непереносимость трабектедина, дексаметазона или их вспомогательных веществ или терапии моноклональными антителами (биопрепаратами).
12. Беременные или кормящие грудью
13. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу благополучие участника или исследования или помешать участнику выполнить или выполнить требования исследования.
14. Участие во время лечения в другом клиническом исследовании в период за 30 дней до начала исследуемого лечения и во время исследования.
15. История аллогенной трансплантации твердых органов или тканей, включая аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.