Crizotinib u lobulárního prsu, difuzního žaludečního a trojnásobně negativního lobulárního karcinomu prsu nebo CDH1-mutovaných pevných nádorů (ROLo)

Kritéria pro zařazení:

- Pacienti s histologickou diagnózou E-cadherin negativní inoperabilní nebo metastatický difuzní karcinom žaludku (kohorta), nebo inoperabilní nebo metastatický triple negativní lobulární karcinom prsu (kohorta) nebo inoperabilní nebo metastazující CDH1-mutovaný solidní tumor s frakcí alely ≥20 % ( košová kohorta) Nebo recidivující inoperabilní lokálně pokročilý ER pozitivní/HER2 negativní lobulární karcinom prsu (kohorta prsu).

Hodnocení E-cadherinu, stavu ER a HER2 podle místního hodnocení.

- Pacientky s lobulárním karcinomem prsu dříve léčené alespoň jednou předchozí linií terapie zahrnující alespoň jednu předchozí linii hormonální terapie pro pokročilé onemocnění, ale ne více než tři předchozí linie chemoterapie pro pokročilé onemocnění.

Pacienti s karcinomem žaludku, trojnásobně negativním lobulárním karcinomem prsu nebo CDH1-mutovaným solidním nádorem, kteří byli dříve léčeni alespoň jednou předchozí terapií pokročilého onemocnění NEBO relabující do jednoho roku po dokončení (neo)adjuvantní chemoterapie NEBO podle názoru zkoušejícího nejsou pro chemoterapii vhodné (např. příklad volby pacienta nepodstupovat chemoterapii nebo žádná vhodná chemoterapeutická látka).

• Měřitelná nemoc (RECIST 1.1)
• Hematologické a biochemické indexy v rozmezích uvedených v protokolu. Tato měření musí být provedena do jednoho týdne (den -7 až den 1), než pacient vstoupí do studie.
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zahájením studie. Pacienti mužského i ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním dvou forem vysoce účinné antikoncepce (viz níže) po dobu 2 týdnů před zahájením studie ve studii, po celou dobu léčby a po dobu 90 dnů po ukončení léčby krizotinibem a 2 roky po ukončení léčby poslední dávka fulvestrantu.

POZNÁMKA: Považuje se za vysoce účinný pouze tehdy, pokud se pacient zdrží pohlavního styku po celou dobu rizika spojeného s léčbou ve studii

Perorální antikoncepční pilulka může být neúčinná, pokud je užívána s krizotinibem, takže není přijatelným prostředkem antikoncepce pro pacientky během této studie, ale může být používána partnerkami mužských pacientů.

• 18 let nebo starší s písemným (podepsaným a datovaným) informovaným souhlasem a být schopen spolupracovat při léčbě a sledování.
• Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0,1 nebo 2
• Odhadovaná délka života podle názoru vyšetřovatele minimálně 3 měsíce
• Pre-/peri-menopauzální pacientky s lobulárním karcinomem prsu ER+ musí být ochotny dostávat injekce gosarelinu každých 28 dní.
• Podepsaný a datovaný informovaný souhlas.
• Pacienti ochotní a schopní dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další postupy.

Kritéria vyloučení:

• Systémová chemoterapie nebo hodnocené léčivé přípravky během předchozích čtyř týdnů nebo hormonální terapie během 7 dnů s výjimkou analogů hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) pro ovariální supresi. Bisfosfonáty nebo antagonisté ligandu RANK jsou povoleny pro léčbu kostních metastáz.
• Předchozí léčba jakýmkoli činidlem, které inhibuje ROS1
• Smíšený duktální/lobulární karcinom prsu, pokud duktální i lobulární komponenta nejsou CDH1 negativní podle lokálního posouzení
• Velké chirurgické zákroky (s výjimkou menších zákroků, např. zavedení cévního přístupu) do 4 týdnů nebo radiační terapie do 14 dnů před vstupem do studie
• Pacienti se známými symptomatickými mozkovými metastázami vyžadujícími steroidy, neléčenými mozkovými metastázami nebo kompresí míchy
• Cokoli z následujícího během 12 měsíců před vstupem do studie: infarkt myokardu, nekontrolovaná angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka. Nekontrolovaná hypertenze nebo srdeční dysrytmie včetně fibrilace síní.
• QT interval, korigovaný >470 ms nebo užívání bradykardických látek, léků prodlužujících QT interval a/nebo antiarytmik během 12 dnů před první dávkou krizotinibu nebo během studijní léčby.
• Užívání léků, které jsou známy jako silné inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 nebo středně silné nebo silné induktory CYP 3A4 během 12 dnů před první dávkou krizotinibu. Použití substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (jako je cyklosporin) také není povoleno během 12 dnů před nebo během studijní léčby.
• Pacienti na warfarinu. Pacienti vyžadující antikoagulaci pro rychlostně kontrolovanou FS nebo předchozí žilní tromboembolismus by měli být převedeni na nízkomolekulární heparin.
• Známé onemocnění související s HIV nebo AIDS, aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu nebo pozitivní test HBV nebo HCV indikující akutní nebo chronickou infekci.
• Neschopnost nebo neochota polykat pilulky nebo (u pacientů užívajících fulvestrant) dostávat IM injekce.
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní stav nebo psychiatrický stav, nedávné nebo aktivní sebevražedné myšlenky nebo chování nebo onemocnění ledvin v konečném stádiu na hemodialýze nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnocených produktů nebo mohou interferovat s interpretací výsledky a podle úsudku zkoušejícího by to způsobilo, že pacient nebude zařazen do studie.
• Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou >1. stupeň (s výjimkou stabilní periferní neuropatie stupně ≤2 nebo alopecie stupně ≤2).
• Těhotenství nebo kojení.
• Diagnóza jiné malignity do 5 let, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ prsu nebo děložního čípku nebo karcinomu prostaty nízkého stupně (Gleason ≤6).
• Je účastníkem nebo se plánuje účastnit jiného intervenčního klinického hodnocení a zároveň se účastní této studie. Účast na pozorovací studii by byla přijatelná.
• Imunokompromitovaný stav v důsledku současné známé aktivní infekce HIV nebo v důsledku použití imunosupresivních terapií pro jiná onemocnění
• Známá předchozí nebo suspektní přecitlivělost na hodnocené přípravky nebo na kteroukoli pomocnou látku.
• Pacienti s rizikem gastrointestinální perforace (kvůli např. divertikulitidě v anamnéze).
• Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího neučinil pacienta dobrým kandidátem pro klinickou studii.