Crizotinib nel carcinoma mammario lobulare, gastrico diffuso e triplo negativo o nei tumori solidi con mutazione CDH1 (ROLo)

Criterio di inclusione:

- Pazienti con diagnosi istologica di carcinoma gastrico diffuso inoperabile o metastatico negativo alla caderina E (coorte basket), o carcinoma mammario lobulare triplo negativo inoperabile o metastatico (coorte basket) o tumore solido con mutazione CDH1 inoperabile o metastatico con frazione allelica ≥20% ( paniere) o carcinoma mammario lobulare ricorrente inoperabile localmente avanzato ER positivo/HER2 negativo (coorte mammaria).

Valutazione dello stato di E-caderina, ER e HER2 come da valutazione locale.

- Pazienti con carcinoma mammario lobulare precedentemente trattati con almeno una precedente linea di terapia inclusa almeno una precedente linea di terapia ormonale per malattia avanzata, ma non più di tre precedenti linee di chemioterapia per malattia avanzata.

Pazienti con carcinoma gastrico, carcinoma mammario lobulare triplo negativo o tumore solido CDH1-mutato precedentemente trattati con almeno una precedente terapia per malattia avanzata OPPURE recidivanti entro un anno dal completamento della chemioterapia (neo)adiuvante OPPURE non idonei alla chemioterapia secondo il parere dello sperimentatore (per esempio la scelta del paziente di non sottoporsi a chemioterapia o nessun agente chemioterapico adatto).

• Malattia misurabile (RECIST 1.1)
• Indici ematologici e biochimici entro gli intervalli indicati nel protocollo. Queste misurazioni devono essere eseguite entro una settimana (dal giorno -7 al giorno 1) prima che il paziente entri nello studio.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della sperimentazione. Sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficace (vedere di seguito) per 2 settimane prima di iniziare il trattamento in studio, per tutto il periodo di trattamento e per 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento con crizotinib e 2 anni dopo il ultima dose di fulvestrant.

NOTA: è considerato altamente efficace solo se il paziente si astiene dal rapporto sessuale durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio

La pillola contraccettiva orale può essere inefficace se assunta con crizotinib, quindi non è un mezzo contraccettivo accettabile per le pazienti di sesso femminile durante questo studio, ma può essere utilizzata da partner di pazienti di sesso maschile.

• 18 anni di età o più con consenso informato scritto (firmato e datato) ed essere in grado di collaborare con il trattamento e il follow-up.
• Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 0,1 o 2
• Aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi secondo il parere dello sperimentatore
• I pazienti con carcinoma mammario lobulare ER+ in pre-/peri-menopausa devono essere disposti a ricevere iniezioni di gosarelin ogni 28 giorni.
• Consenso informato firmato e datato.
• Pazienti disposti e in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure.

Criteri di esclusione:

• Chemioterapia sistemica o medicinali sperimentali durante le quattro settimane precedenti o terapia ormonale entro 7 giorni ad eccezione degli analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) per la soppressione ovarica. I bifosfonati o gli antagonisti del ligando RANK sono consentiti per la gestione delle metastasi ossee.
• Precedente trattamento con qualsiasi agente che inibisce ROS1
• Carcinoma mammario misto duttale/lobulare, a meno che entrambe le componenti duttale e lobulare non siano CDH1 negative alla valutazione locale
• Chirurgia maggiore (escluse le procedure minori, ad es. posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane o radioterapia entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono steroidi, metastasi cerebrali non trattate o compressione del midollo spinale
• Qualsiasi dei seguenti entro 12 mesi prima dell'ingresso nello studio: infarto del miocardio, angina incontrollata, innesto di bypass dell'arteria coronarica / periferica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio. Ipertensione incontrollata o disritmia cardiaca inclusa la fibrillazione atriale.
• Intervallo QT, corretto >470 ms o uso di agenti bradicardici, farmaci che prolungano l'intervallo QT e/o agenti antiaritmici entro 12 giorni prima della prima dose di crizotinib o durante il trattamento in studio.
• Uso di farmaci che sono noti potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 o induttori moderati o forti del CYP 3A4 entro 12 giorni prima della prima dose di crizotinib. Anche l'uso di substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto (come la ciclosporina) non è consentito nei 12 giorni precedenti o durante il trattamento in studio.
• Pazienti in warfarin. I pazienti che necessitano di terapia anticoagulante per FA a frequenza controllata o pregressa tromboembolia venosa devono passare all'eparina a basso peso molecolare.
• Malattia nota correlata all'HIV o all'AIDS, infezione attiva che richiede una terapia sistemica o test HBV o HCV positivo che indica un'infezione acuta o cronica.
• Incapacità o riluttanza a deglutire le pillole o (per i pazienti che ricevono fulvestrant) a ricevere iniezioni IM.
• Altre gravi condizioni mediche acute o croniche o condizioni psichiatriche, ideazione o comportamento suicidario recente o attivo, o malattia renale allo stadio terminale in emodialisi, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione di risultati e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inappropriato per l'ingresso nello studio.
• Tossicità persistente correlata alla terapia precedente > Grado 1 (ad eccezione di neuropatia periferica stabile di grado ≤2 o alopecia di grado ≤2).
• Gravidanza o allattamento.
• Diagnosi di altri tumori maligni entro 5 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, o carcinoma in situ della mammella o della cervice o carcinoma prostatico di basso grado (Gleason ≤6).
• È un partecipante o prevede di partecipare a un altro studio clinico interventistico, mentre prende parte a questo studio. La partecipazione a uno studio osservazionale sarebbe accettabile.
• Stato immunocompromesso dovuto all'attuale infezione attiva nota da HIV o dovuto all'uso di terapie immunosoppressive per altre condizioni
• Ipersensibilità pregressa o sospetta ai prodotti sperimentali o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Pazienti a rischio di perforazione gastrointestinale (a causa, ad esempio, di una storia di diverticolite).
• Qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per la sperimentazione clinica.