Crizotinib en cáncer de mama lobular, gástrico difuso y lobular triple negativo o tumores sólidos con mutación CDH1 (ROLo)

Criterios de inclusión:

- Pacientes con diagnóstico histológico de cáncer gástrico difuso metastásico o inoperable E-cadherina negativo (cohorte de la cesta), o cáncer de mama lobulillar triple negativo inoperable o metastásico (cohorte de la cesta) o tumor sólido con mutación CDH1 inoperable o metastásico con fracción alélica ≥20% ( (cohorte de la cesta) o cáncer de mama lobulillar localmente avanzado ER positivo/HER2 negativo recurrente e inoperable (cohorte de mama).

Evaluación del estado de E-cadherina, ER y HER2 según la evaluación local.

- Pacientes con cáncer de mama lobulillar tratadas previamente con al menos una línea de terapia anterior, incluida al menos una línea de terapia hormonal previa para la enfermedad avanzada, pero no más de tres líneas anteriores de quimioterapia para la enfermedad avanzada.

Pacientes con cáncer gástrico, cáncer de mama lobulillar triple negativo o tumor sólido con mutación en CDH1 tratados previamente con al menos un tratamiento previo para la enfermedad avanzada O con recaída en el plazo de un año después de completar la quimioterapia (neo)adyuvante O no aptos para la quimioterapia en opinión del investigador (por ejemplo, la elección del paciente de no recibir quimioterapia, o ningún agente quimioterapéutico adecuado).

• Enfermedad medible (RECIST 1.1)
• Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos indicados en el protocolo. Estas mediciones deben realizarse dentro de una semana (Día -7 a Día 1) antes de que el paciente participe en el ensayo.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del ensayo. Tanto los pacientes masculinos como femeninos con potencial reproductivo deben aceptar usar dos formas de anticoncepción altamente efectivas (ver a continuación) durante 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio, durante todo el período de tratamiento y durante 90 días después de la interrupción del tratamiento con crizotinib y 2 años después del última dosis de fulvestrant.

NOTA: solo se considera altamente efectivo si el paciente se abstiene de tener relaciones sexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio.

La píldora anticonceptiva oral puede ser ineficaz cuando se toma con crizotinib, por lo que no es un medio anticonceptivo aceptable para las pacientes durante este estudio, pero puede ser utilizada por las parejas femeninas de los pacientes masculinos.

• 18 años de edad o más con consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y ser capaz de cooperar con el tratamiento y seguimiento.
• Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 0,1 o 2
• Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses en opinión del investigador
• Las pacientes con cáncer de mama lobulillar ER+ premenopáusicas o perimenopáusicas deben estar dispuestas a recibir inyecciones de gosarelina cada 28 días.
• Consentimiento informado firmado y fechado.
• Pacientes dispuestos y capaces de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia sistémica o medicamentos en investigación durante las cuatro semanas anteriores, o terapia hormonal dentro de los 7 días, excepto los análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) para la supresión ovárica. Los bifosfonatos o los antagonistas del ligando RANK están permitidos para el tratamiento de las metástasis óseas.
• Tratamiento previo con cualquier agente que inhiba ROS1
• Cáncer de mama mixto ductal/lobulillar, a menos que los componentes ductal y lobulillar sean negativos para CDH1 mediante evaluación local
• Cirugía mayor (excluyendo procedimientos menores, p. colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas o radioterapia dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren esteroides, metástasis cerebrales no tratadas o compresión de la médula espinal
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 12 meses anteriores al ingreso al estudio: infarto de miocardio, angina no controlada, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio. Hipertensión no controlada o arritmia cardíaca, incluida la fibrilación auricular.
• Intervalo QT, corregido >470 ms o el uso de agentes bradicárdicos, fármacos que prolongan el intervalo QT y/o agentes antiarrítmicos en los 12 días anteriores a la primera dosis de crizotinib o durante el tratamiento del estudio.
• Uso de fármacos que son inhibidores potentes conocidos del citocromo P450 (CYP) 3A4 o inductores moderados o potentes del CYP 3A4 en los 12 días anteriores a la primera dosis de crizotinib. Tampoco se permite el uso de sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (como la ciclosporina) en los 12 días anteriores o durante el tratamiento del estudio.
• Pacientes en warfarina. Los pacientes que requieren anticoagulación por fibrilación auricular con control de frecuencia o tromboembolismo venoso previo deben cambiarse a heparina de bajo peso molecular.
• Enfermedad conocida relacionada con el VIH o el SIDA, infección activa que requiera tratamiento sistémico o prueba positiva de VHB o VHC que indique una infección aguda o crónica.
• Incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas o (para pacientes que reciben fulvestrant) recibir inyecciones IM.
• Otra afección médica aguda o crónica grave o afección psiquiátrica, ideación o comportamiento suicida reciente o activo, o enfermedad renal terminal en hemodiálisis, o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración de productos en investigación o que pueda interferir con la interpretación de resultados y, a juicio del investigador, haría que la entrada del paciente en el estudio fuera inapropiada.
• Toxicidad persistente relacionada con el tratamiento previo > Grado 1 (excepto neuropatía periférica estable grado ≤ 2 o alopecia grado ≤ 2).
• Embarazo o lactancia.
• Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ de mama o cuello uterino, o cáncer de próstata de bajo grado (Gleason ≤6).
• Es un participante o planea participar en otro ensayo clínico intervencionista, mientras participa en este estudio. La participación en un ensayo observacional sería aceptable.
• Estado inmunocomprometido debido a una infección activa conocida actual con el VIH o debido al uso de terapias inmunosupresoras para otras afecciones
• Hipersensibilidad previa conocida o sospechada a los productos en investigación o a cualquiera de los excipientes.
• Pacientes con riesgo de perforación gastrointestinal (debido, por ejemplo, a antecedentes de diverticulitis).
• Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, no convertiría al paciente en un buen candidato para el ensayo clínico.