Crizotinib bei lobulärem Brustkrebs, diffusem Magenkrebs und dreifach negativem lobulärem Brustkrebs oder CDH1-mutierten soliden Tumoren (ROLo)

Einschlusskriterien:

- Patienten mit histologischer Diagnose von E-Cadherin-negativem inoperablem oder metastasiertem diffusem Magenkrebs (Korb-Kohorte) oder inoperablem oder metastasiertem dreifach negativem lobulärem Brustkrebs (Korb-Kohorte) oder inoperablem oder metastasiertem CDH1-mutiertem solidem Tumor mit Allelfraktion ≥20 % ( Korb-Kohorte) oder rezidivierender inoperabler, lokal fortgeschrittener ER-positiver/HER2-negativer lobulärer Brustkrebs (Brust-Kohorte).

Bewertung des E-Cadherin-, ER- und HER2-Status gemäß lokaler Bewertung.

- Patienten mit lobulärem Brustkrebs, die zuvor mit mindestens einer vorherigen Therapielinie behandelt wurden, einschließlich mindestens einer vorherigen Hormontherapielinie für fortgeschrittene Erkrankungen, aber nicht mehr als drei vorherige Chemotherapielinien für fortgeschrittene Erkrankungen.

Patienten mit Magenkrebs, dreifach negativem lobulärem Brustkrebs oder CDH1-mutierten soliden Tumoren, die zuvor mit mindestens einer vorherigen Therapie für eine fortgeschrittene Erkrankung behandelt wurden ODER innerhalb eines Jahres nach Abschluss einer (neo-)adjuvanten Chemotherapie einen Rückfall erlitten ODER nach Meinung des Prüfarztes für eine Chemotherapie ungeeignet sind (z Beispiel Patientenwunsch, keine Chemotherapie zu erhalten, oder kein geeignetes Chemotherapeutikum).

• Messbare Krankheit (RECIST 1.1)
• Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der im Protokoll angegebenen Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb einer Woche (Tag -7 bis Tag 1) durchgeführt werden, bevor der Patient in die Studie aufgenommen wird.
• Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, zwei Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung (siehe unten) für 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 90 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Crizotinib und 2 Jahre danach anzuwenden letzte Dosis Fulvestrant.

HINWEIS: Es wird nur dann als hochwirksam angesehen, wenn der Patient während des gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeitraums auf Geschlechtsverkehr verzichtet

Die orale Verhütungspille kann unwirksam sein, wenn sie zusammen mit Crizotinib eingenommen wird, daher ist sie während dieser Studie kein akzeptables Verhütungsmittel für weibliche Patienten, kann aber von weiblichen Partnern männlicher Patienten verwendet werden.

• 18 Jahre oder älter mit schriftlicher (unterschriebener und datierter) Einverständniserklärung und in der Lage, bei der Behandlung und Nachsorge mitzuarbeiten.
• Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0,1 oder 2
• Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten nach Meinung des Prüfarztes
• Patientinnen mit prä-/perimenopausalem ER+ lobulärem Brustkrebs müssen bereit sein, Gosarelin-Injektionen alle 28 Tage zu erhalten.
• Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung.
• Patienten, die bereit und in der Lage sind, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Systemische Chemotherapie oder Prüfpräparate während der vorangegangenen vier Wochen oder Hormontherapie innerhalb von 7 Tagen, außer luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analoga zur ovariellen Suppression. Zur Behandlung von Knochenmetastasen sind Bisphosphonate oder RANK-Liganden-Antagonisten zugelassen.
• Vorherige Behandlung mit einem Mittel, das ROS1 hemmt
• Gemischter duktaler/lobulärer Brustkrebs, es sei denn, sowohl die duktalen als auch die lobulären Komponenten sind gemäß lokaler Beurteilung CDH1-negativ
• Größere Operationen (ohne kleinere Eingriffe, z. Anlage eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt
• Patienten mit bekannten symptomatischen Hirnmetastasen, die Steroide benötigen, unbehandelte Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression
• Eines der folgenden innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt: Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke. Unkontrollierter Bluthochdruck oder Herzrhythmusstörungen einschließlich Vorhofflimmern.
• Korrigiertes QT-Intervall > 470 ms oder Anwendung von Bradykarden, Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, und/oder Antiarrhythmika innerhalb von 12 Tagen vor der ersten Crizotinib-Dosis oder während der Studienbehandlung.
• Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Hemmer oder mäßige oder starke CYP 3A4-Induktoren sind, innerhalb von 12 Tagen vor der ersten Dosis von Crizotinib. Die Verwendung von CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (wie Ciclosporin) ist auch innerhalb von 12 Tagen vor oder während der Studienbehandlung nicht erlaubt.
• Patienten auf Warfarin. Patienten, die wegen frequenzkontrolliertem VHF oder früherer venöser Thromboembolien eine Antikoagulation benötigen, sollten auf niedermolekulares Heparin umgestellt werden.
• Bekannte HIV- oder AIDS-bedingte Erkrankung, aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, oder positiver HBV- oder HCV-Test, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Pillen zu schlucken oder (bei Patienten, die Fulvestrant erhalten) IM-Injektionen zu erhalten.
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen, kürzliche oder aktive Suizidgedanken oder -verhalten oder eine Nierenerkrankung im Endstadium bei Hämodialyse oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation beeinträchtigen können Ergebnisse und würde nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen, dass der Patient unangemessen in die Studie aufgenommen wird.
• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie > Grad 1 (außer bei stabiler peripherer Neuropathie Grad ≤ 2 oder Alopezie Grad ≤ 2).
• Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 5 Jahren, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses oder niedriggradigem (Gleason ≤6) Prostatakrebs.
• Ist ein Teilnehmer oder plant die Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, während er an dieser Studie teilnimmt. Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie wäre akzeptabel.
• Immunsupprimierter Status aufgrund einer derzeit bekannten aktiven HIV-Infektion oder aufgrund der Anwendung von immunsuppressiven Therapien für andere Erkrankungen
• Bekannte frühere oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Prüfpräparate oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Patienten mit einem Risiko für eine Magen-Darm-Perforation (z. B. aufgrund einer Divertikulitis in der Vorgeschichte).
• Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Meinung des Prüfarztes nicht zu einem guten Kandidaten für die klinische Studie machen würde.