Crizotinibe em câncer de mama lobular, gástrico difuso e lobular triplo negativo ou tumores sólidos com mutação CDH1 (ROLo)

Critério de inclusão:

- Pacientes com diagnóstico histológico de câncer gástrico difuso inoperável ou metastático E-caderina negativo (coorte de cesta), ou câncer de mama lobular triplo negativo inoperável ou metastático (coorte de cesta) Ou tumor sólido inoperável ou metastático com mutação em CDH1 com fração alélica ≥20% ( coorte de cesta) Ou câncer de mama lobular ER positivo/HER2 negativo inoperável localmente avançado recorrente (coorte de mama).

Avaliação do status de E-caderina, ER e HER2 de acordo com a avaliação local.

- Pacientes com câncer de mama lobular tratados anteriormente com pelo menos uma linha anterior de terapia, incluindo pelo menos uma linha anterior de terapia hormonal para doença avançada, mas não mais do que três linhas anteriores de quimioterapia para doença avançada.

Pacientes com câncer gástrico, câncer de mama lobular triplo negativo ou tumor sólido com mutação CDH1 previamente tratados com pelo menos uma terapia anterior para doença avançada OU recaída dentro de um ano após a conclusão da quimioterapia (neo) adjuvante OU inadequada para quimioterapia na opinião do investigador (para exemplo, escolha do paciente de não receber quimioterapia ou nenhum agente quimioterápico adequado).

• Doença mensurável (RECIST 1.1)
• Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos indicados no protocolo. Essas medições devem ser realizadas dentro de uma semana (Dia -7 ao Dia 1) antes de o paciente entrar no estudo.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes do início do estudo. Pacientes masculinos e femininos com potencial reprodutivo devem concordar em usar duas formas de contracepção altamente eficazes (ver abaixo) por 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo, durante todo o período de tratamento e por 90 dias após a descontinuação do tratamento com crizotinibe e 2 anos após o última dose de fulvestrant.

NOTA: só é considerado altamente eficaz se o paciente se abstiver de relações sexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo

A pílula anticoncepcional oral pode ser ineficaz quando tomada com crizotinibe, portanto, não é um meio aceitável de contracepção para pacientes do sexo feminino durante este estudo, mas pode ser usada por parceiras de pacientes do sexo masculino.

• 18 anos de idade ou mais com consentimento informado por escrito (assinado e datado) e ser capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento.
• Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0,1 ou 2
• Expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses na opinião do investigador
• Pacientes com câncer de mama lobular ER+ na pré/perimenopausa devem estar dispostas a receber injeções de gosarelina a cada 28 dias.
• Consentimento informado assinado e datado.
• Pacientes dispostos e capazes de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos.

Critério de exclusão:

• Quimioterapia sistêmica ou medicamentos experimentais durante as quatro semanas anteriores, ou terapia hormonal em 7 dias, exceto análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) para supressão ovariana. Bisfosfonatos ou antagonistas de ligantes RANK são permitidos para o tratamento de metástases ósseas.
• Tratamento prévio com qualquer agente que iniba ROS1
• Câncer de mama misto ductal/lobular, a menos que ambos os componentes ductal e lobular sejam CDH1 negativos por avaliação local
• Grande cirurgia (excluindo procedimentos menores, por ex. colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas ou radioterapia dentro de 14 dias antes da entrada no estudo
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem esteroides, metástases cerebrais não tratadas ou compressão da medula espinhal
• Qualquer um dos seguintes dentro de 12 meses antes da entrada no estudo: infarto do miocárdio, angina não controlada, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório. Hipertensão não controlada ou disritmia cardíaca, incluindo fibrilação atrial.
• Intervalo QT corrigido >470 ms ou uso de agentes bradicárdicos, medicamentos que prolongam o intervalo QT e/ou agentes antiarrítmicos 12 dias antes da primeira dose de crizotinibe ou durante o tratamento em estudo.
• Uso de drogas conhecidas como inibidores potentes do citocromo P450 (CYP) 3A4 ou indutores moderados ou fortes do CYP 3A4 até 12 dias antes da primeira dose de crizotinibe. O uso de substratos do CYP3A4 com um índice terapêutico estreito (como a ciclosporina) também não é permitido nos 12 dias anteriores ou durante o tratamento do estudo.
• Pacientes em uso de varfarina. Pacientes que necessitam de anticoagulação para FA controlada ou tromboembolismo venoso prévio devem ser trocados para heparina de baixo peso molecular.
• Doença conhecida relacionada ao HIV ou AIDS, infecção ativa que requer terapia sistêmica ou teste positivo para HBV ou HCV indicando infecção aguda ou crônica.
• Incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos ou (para pacientes que recebem fulvestranto) recebem injeções IM.
• Outra condição médica aguda ou crônica grave ou condição psiquiátrica, ideação ou comportamento suicida recente ou ativo, ou doença renal terminal em hemodiálise, ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração de produtos sob investigação ou pode interferir na interpretação de resultados e, na opinião do investigador, tornaria a entrada do paciente no estudo inapropriada.
• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior >Grau 1 (exceto para neuropatia periférica estável grau ≤2 ou alopecia grau ≤2).
• Gravidez ou lactação.
• Diagnóstico de outra malignidade dentro de 5 anos, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, carcinoma in situ de mama ou colo do útero ou câncer de próstata de baixo grau (Gleason ≤6).
• É participante ou planeja participar de outro ensaio clínico intervencionista, enquanto estiver participando deste estudo. A participação em um estudo observacional seria aceitável.
• Estado imunocomprometido devido a infecção ativa conhecida atual com HIV ou devido ao uso de terapias imunossupressoras para outras condições
• Hipersensibilidade prévia conhecida ou suspeita a produtos experimentais ou a qualquer um dos excipientes.
• Pacientes com risco de perfuração gastrointestinal (devido, por exemplo, a história de diverticulite).
• Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, não torne o paciente um bom candidato para o ensaio clínico.