Pomalý a nízký začátek imunosupresivního režimu takrolimu jednou denně (S&L)

Nejrozšířenější imunosupresivní režim u dospělých příjemců transplantátu ledviny sestává z indukční terapie doprovázené udržovací léčbou takrolimem, mykofenolátem a steroidy. Z dlouhodobého hlediska je takrolimus jediným nejúčinnějším imunosupresivem. U dospělých příjemců transplantátu ledviny zůstává udržování terapeutických hladin zásadní, pokud jde o prevenci rejekce aloštěpu. Větší variabilita krevních hladin je spojena s horším přežíváním štěpu a také s non-adherencí. Byla prokázána nižší variabilita krevních hladin takrolimu po převedení na formulace takrolimu s prodlouženým uvolňováním. Navíc podávání jednou denně podporuje adherenci pacienta. Ten je jednou z hlavních příčin ztráty aloštěpu.

V prvním týdnu po transplantaci ledviny jsou stěží dosažitelné stabilní hladiny takrolimu v krvi. Zejména formulace takrolimu s prodlouženým uvolňováním často poskytují vysoké hladiny takrolimu v krvi. Vysoké hladiny v krvi jsou známým rizikovým faktorem pro opožděnou funkci štěpu, což vede k prodloužené hospitalizaci a sníženému přežití štěpu. Vysoké hladiny v krvi jsou navíc spojeny s polyomavirovými infekcemi a mohou zvýšit výskyt nově vzniklého diabetu po transplantaci ledvin.

Vezmeme-li toto v úvahu, autoři požadují imunosupresi bez kalcineurinového inhibitoru (CNI) nebo opožděný nástup terapie CNI po dosažení stabilní funkce štěpu. To by nevyhnutelně vedlo k vyšší míře akutních rejekcí aloštěpu v časné fázi po transplantaci ledviny. Zvláště nutné se jeví vyhýbání se vysokým hladinám takrolimu, zvláště brzy po transplantaci, aby se minimalizovalo opožděné fungování štěpu a také dlouhodobé nežádoucí vedlejší účinky.

Pro včasné úpravy dávek formulací takrolimu s prodlouženým uvolňováním je zapotřebí více lékařských zkušeností ve srovnání s formulacemi s okamžitým uvolňováním. Stabilnější hladiny takrolimu v krvi lze pozorovat po prvním týdnu podávání.

Aby se zabránilo vysokým hladinám takrolimu v krvi, zejména brzy po transplantaci, výzkumní pracovníci se v této studii snaží prokázat neinferioritu režimu nízké dávky takrolimu s prodlouženým uvolňováním ve srovnání se standardním imunosupresivním režimem na bázi takrolimu s prodlouženým uvolňováním při de novo transplantaci ledviny. Vzhledem k zařazovacím kritériím a bez vylučovacích kritérií budou účastníci randomizováni do dvou skupin, do skupiny se standardním podáváním takrolimu s úpravou denní dávky během prvního týdne po transplantaci a do skupiny s fixní dávkou takrolimu bez úpravy dávky během prvního týdne po transplantaci. Během prvních 6 měsíců po transplantaci ledviny by měly být dosaženy různé hladiny takrolimu v krvi. V případě skupiny se standardním podáváním takrolimu se výzkumníci zaměřují na hladiny takrolimu v krvi 7–9 ng/ml v prvních 2 měsících po transplantaci a 6–8 ng/ml po 61. až 180. den. Ve skupině s fixní dávkou takrolimu se dávka takrolimu s nízkým prodlouženým uvolňováním 5 mg denně nemění v prvním týdnu po transplantaci. Z bezpečnostních důvodů se v prvním týdnu uskuteční zaslepená měření a úředníci studie budou upozorněni v případě opakovaných hladin takrolimu > 20 ng/ml. Ve dnech 7 až 60 se výzkumníci zaměří na hladiny takrolimu v krvi 5-7 ng/ml a od 61. do 180. dne 4-6 ng/ml. Non-inferiorita bude hodnocena kombinovaným koncovým bodem studie sestávajícím z rozvoje biopsií prokázané rejekce BANFF třídy Ia nebo vyšší a/nebo ztráty štěpu a/nebo úmrtí pacienta během prvních šesti měsíců po transplantaci ledviny.