Langzame en lage start van een tacrolimus eenmaal daags immunosuppressief regime (S&L)

Het meest gebruikte immunosuppressieve regime bij volwassen niertransplantatiepatiënten bestaat uit een inductietherapie in combinatie met een onderhoudsbehandeling met tacrolimus, mycofenolaat en steroïden. Op de lange termijn is tacrolimus het meest effectieve immunosuppressivum. Voor volwassen ontvangers van een niertransplantaat blijft het handhaven van therapeutische niveaus van cruciaal belang met het oog op de preventie van transplantaatafstoting. Een grotere variabiliteit van de bloedspiegels wordt in verband gebracht met een inferieure overleving van het transplantaat en met niet-adherentie. Er is een lagere variabiliteit van de bloedspiegels van tacrolimus aangetoond na conversie naar tacrolimusformuleringen met verlengde afgifte. Bovendien bevordert eenmaal daagse toediening de therapietrouw van de patiënt. Dit laatste is een van de belangrijkste oorzaken van allotransplantaatverlies.

In de eerste week na niertransplantatie zijn stabiele bloedspiegels van tacrolimus nauwelijks haalbaar. Vooral tacrolimusformuleringen met verlengde afgifte leveren vaak hoge tacrolimusbloedspiegels op. Hoge bloedspiegels zijn een bekende risicofactor voor een vertraagde transplantaatfunctie, wat leidt tot een langdurige ziekenhuisopname en een verminderde overleving van het transplantaat. Bovendien worden hoge bloedspiegels in verband gebracht met polyomavirusinfecties en kunnen ze de incidentie van nieuw ontstane diabetes na niertransplantatie verhogen.

Hiermee rekening houdend, vragen de auteurs om calcineurineremmer (CNI)-vrije immunosuppressie of het vertraagde begin van CNI-therapie nadat een stabiele transplantaatfunctie is bereikt. Dit zou onvermijdelijk leiden tot een hoger percentage acute transplantaatafstotingen in de vroege fase na niertransplantatie. Het vermijden van hoge tacrolimusspiegels, vooral vroeg na transplantatie, om vertraagde transplantaatfunctie en ongewenste bijwerkingen op de lange termijn te minimaliseren, lijkt bijzonder noodzakelijk.

Voor vroege dosisaanpassingen van tacrolimusformuleringen met verlengde afgifte is meer medische ervaring nodig in vergelijking met formuleringen met onmiddellijke afgifte. Stabielere bloedspiegels van tacrolimus kunnen worden gezien na de eerste week van toediening.

Om hoge tacrolimusspiegels in het bloed te voorkomen, met name kort na transplantatie, willen de onderzoekers in deze studie aantonen dat een laaggedoseerd tacrolimusregime met verlengde afgifte niet minderwaardig is dan een standaard op tacrolimus gebaseerd immunosuppressief regime met verlengde afgifte bij de novo niertransplantatie. Op basis van de inclusiecriteria en met uitsluiting van de exclusiecriteria, worden de deelnemers gerandomiseerd in twee groepen: een standaard tacrolimustoedieningsgroep met dagelijkse dosisaanpassingen binnen de eerste week na transplantatie en een tacrolimustoedieningsgroep met een vaste dosis, zonder dosisaanpassingen binnen de eerste week na transplantatie. In de eerste 6 maanden na niertransplantatie worden verschillende bloedspiegels van tacrolimus bereikt. In het geval van de standaard tacrolimustoedieningsgroep streven de onderzoekers naar tacrolimusbloedspiegels van 7-9 ng/ml in de eerste 2 maanden na transplantatie en 6-8 ng/ml voor dagen 61 tot 180. In de tacrolimusgroep met vaste dosis kan de lage tacrolimusdosis met verlengde afgifte van 5 mg per dag in de eerste week na transplantatie niet worden gewijzigd. Om veiligheidsredenen vinden er in de eerste week geblindeerde metingen plaats en worden studiebeambten gewaarschuwd in geval van herhaalde tacrolimuswaarden > 20 ng/ml. Op dag 7 tot 60 streven de onderzoekers naar tacrolimusbloedspiegels van 5-7 ng/ml en van dag 61 tot 180 4-6 ng/ml. Non-inferioriteit zal worden beoordeeld aan de hand van een gecombineerd onderzoekseindpunt bestaande uit de ontwikkeling van door biopsie bewezen afstoting van BANFF klasse Ia of hoger en/of verlies van transplantaat en/of overlijden van de patiënt binnen de eerste zes maanden na niertransplantatie.