Langsamer und niedriger Beginn einer einmal täglichen immunsuppressiven Behandlung mit Tacrolimus (S&L)

Das am weitesten verbreitete immunsuppressive Regime bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern besteht aus einer Induktionstherapie, die von einer Erhaltungstherapie mit Tacrolimus, Mycophenolat und Steroiden begleitet wird. Langfristig ist Tacrolimus das wirksamste Immunsuppressivum. Bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern bleibt die Aufrechterhaltung der therapeutischen Spiegel im Hinblick auf die Prävention von Allotransplantat-Abstoßungen von entscheidender Bedeutung. Eine größere Variabilität der Blutspiegel ist mit einem schlechteren Überleben des Transplantats sowie einer Nicht-Adhärenz verbunden. Eine geringere Variabilität der Tacrolimus-Blutspiegel nach Umstellung auf Tacrolimus-Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung wurde gezeigt. Darüber hinaus fördert die einmal tägliche Verabreichung die Patientenadhärenz. Letzteres ist eine der Hauptursachen für den Verlust von Allotransplantaten.

In der ersten Woche nach einer Nierentransplantation sind stabile Tacrolimus-Blutspiegel kaum zu erreichen. Besonders Tacrolimus-Formulierungen mit verlängerter Freisetzung führen häufig zu hohen Tacrolimus-Blutspiegeln. Hohe Blutspiegel sind ein bekannter Risikofaktor für eine verzögerte Funktion des Transplantats, was zu einem verlängerten Krankenhausaufenthalt und einer verringerten Überlebenszeit des Transplantats führt. Zusätzlich werden hohe Blutspiegel mit Polyomavirus-Infektionen in Verbindung gebracht und können die Inzidenz von neu auftretendem Diabetes nach einer Nierentransplantation erhöhen.

Vor diesem Hintergrund fordern die Autoren eine Calcineurin-Inhibitor (CNI)-freie Immunsuppression oder den verzögerten Beginn der CNI-Therapie nach Erreichen einer stabilen Transplantatfunktion. Dies würde zwangsläufig zu einer höheren Rate an akuten Transplantatabstoßungen in der Frühphase nach Nierentransplantation führen. Die Vermeidung hoher Tacrolimusspiegel, insbesondere kurz nach der Transplantation, um eine verzögerte Transplantatfunktion sowie langfristige unerwünschte Nebenwirkungen zu minimieren, scheint besonders notwendig zu sein.

Für frühzeitige Dosisanpassungen von Tacrolimus-Formulierungen mit verlängerter Freisetzung ist mehr medizinische Erfahrung erforderlich als bei Formulierungen mit sofortiger Freisetzung. Stabilere Tacrolimus-Blutspiegel können nach der ersten Woche der Anwendung beobachtet werden.

Um hohe Tacrolimusspiegel im Blut zu vermeiden, insbesondere kurz nach der Transplantation, zielen die Forscher darauf ab, in dieser Studie eine Nicht-Unterlegenheit einer niedrig dosierten Tacrolimus-Therapie mit verzögerter Wirkstofffreisetzung im Vergleich zu einer standardmäßigen immunsuppressiven Therapie auf Tacrolimus-Basis mit verlängerter Wirkstofffreisetzung bei einer De-novo-Nierentransplantation aufzuzeigen. Angesichts der Einschlusskriterien und des Ausschlusses der Ausschlusskriterien werden die Teilnehmer in zwei Gruppen randomisiert, eine Gruppe mit Standard-Tacrolimus-Verabreichung mit täglichen Dosisanpassungen innerhalb der ersten Woche nach der Transplantation und eine Gruppe mit fester Tacrolimus-Verabreichung ohne Dosisanpassungen innerhalb der ersten Woche nach der Transplantation. In den ersten 6 Monaten nach der Nierentransplantation sollen unterschiedliche Blutspiegel von Tacrolimus erreicht werden. Im Falle der Standard-Tacrolimus-Verabreichungsgruppe streben die Forscher Tacrolimus-Blutspiegel von 7-9 ng/ml in den ersten 2 Monaten nach der Transplantation und 6-8 ng/ml für die Tage 61 bis 180 an. In der Gruppe mit fester Tacrolimus-Gabe darf die niedrige Tacrolimus-Dosis mit verzögerter Freisetzung von 5 mg pro Tag in der ersten Woche nach der Transplantation nicht geändert werden. Aus Sicherheitsgründen werden in der ersten Woche verblindete Messungen durchgeführt und bei wiederholten Tacrolimus-Spiegeln > 20 ng/ml werden die Studienverantwortlichen benachrichtigt. An den Tagen 7 bis 60 streben die Prüfärzte Tacrolimus-Blutspiegel von 5-7 ng/ml an und von den Tagen 61 bis 180 4-6 ng/ml. Die Nichtunterlegenheit wird durch einen kombinierten Studienendpunkt bewertet, der aus der Entwicklung einer durch Biopsie nachgewiesenen Abstoßung der BANFF-Klasse Ia oder höher und/oder Transplantatverlust und/oder Tod des Patienten innerhalb der ersten sechs Monate nach der Nierentransplantation besteht.