Powolne i niskie rozpoczęcie leczenia immunosupresyjnego takrolimusem raz na dobę (S&L)

Najszerzej stosowany schemat immunosupresyjny u dorosłych biorców przeszczepu nerki składa się z terapii indukcyjnej połączonej z leczeniem podtrzymującym takrolimusem, mykofenolanem i steroidami. W dłuższej perspektywie takrolimus jest najskuteczniejszym pojedynczym lekiem immunosupresyjnym. U dorosłych biorców przeszczepu nerki utrzymanie poziomów terapeutycznych pozostaje kluczowe w zapobieganiu odrzuceniu alloprzeszczepu. Większa zmienność poziomów we krwi wiąże się z gorszym przeżyciem przeszczepu, jak również brakiem przylegania. Wykazano mniejszą zmienność stężeń takrolimusu we krwi po przejściu na postać takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu. Ponadto podawanie raz dziennie sprzyja przestrzeganiu zaleceń przez pacjenta. Ta ostatnia jest jedną z głównych przyczyn utraty alloprzeszczepu.

W pierwszym tygodniu po przeszczepieniu nerki stabilne stężenie takrolimusu we krwi jest trudne do osiągnięcia. Szczególnie preparaty takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu często dają wysokie poziomy takrolimusu we krwi. Wysoki poziom we krwi jest znanym czynnikiem ryzyka opóźnienia funkcji przeszczepu, co prowadzi do przedłużonej hospitalizacji i zmniejszonej przeżywalności przeszczepu. Ponadto wysokie poziomy we krwi są związane z infekcjami poliomawirusami i mogą zwiększać częstość występowania cukrzycy o nowym początku po przeszczepieniu nerki.

Biorąc to pod uwagę, autorzy domagają się immunosupresji wolnej od inhibitora kalcyneuryny (CNI) lub opóźnionego rozpoczęcia terapii CNI po osiągnięciu stabilnej funkcji przeszczepu. To nieuchronnie prowadziłoby do wyższego odsetka ostrych odrzutów alloprzeszczepów we wczesnej fazie po przeszczepie nerki. Szczególnie konieczne wydaje się unikanie wysokich stężeń takrolimusu, zwłaszcza we wczesnym okresie po przeszczepieniu, w celu zminimalizowania opóźnionej czynności przeszczepu oraz długotrwałych działań niepożądanych.

Do wczesnego dostosowywania dawki preparatów takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu potrzebne jest większe doświadczenie medyczne w porównaniu z preparatami o natychmiastowym uwalnianiu. Bardziej stabilne stężenie takrolimusu we krwi można zaobserwować po pierwszym tygodniu podawania.

Aby uniknąć wysokiego stężenia takrolimusu we krwi, zwłaszcza we wczesnym okresie po przeszczepie, badacze zamierzają wykazać w tym badaniu, że schemat takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu w małej dawce z takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu nie jest gorszy od standardowego schematu leczenia immunosupresyjnego opartego na takrolimusie o przedłużonym uwalnianiu w transplantacji nerki de novo. Biorąc pod uwagę kryteria włączenia i wykluczając kryteria wykluczenia, uczestnicy zostaną losowo podzieleni na dwie grupy, grupę otrzymującą standardowy takrolimus z codziennymi modyfikacjami dawki w ciągu pierwszego tygodnia po przeszczepie oraz grupę otrzymującą stałą dawkę takrolimusu, bez dostosowania dawki w ciągu pierwszego tygodnia po przeszczepie. W ciągu pierwszych 6 miesięcy po przeszczepieniu nerki należy osiągnąć różne stężenia takrolimusu we krwi. W przypadku standardowej grupy otrzymującej takrolimus badacze dążą do uzyskania stężenia takrolimusu we krwi na poziomie 7-9 ng/ml w pierwszych 2 miesiącach po transplantacji i 6-8 ng/ml w dniach od 61 do 180. W grupie otrzymującej ustaloną dawkę takrolimusu, małej dawki takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu, wynoszącej 5 mg na dobę, nie należy zmieniać w pierwszym tygodniu po przeszczepie. Ze względów bezpieczeństwa w pierwszym tygodniu zostaną przeprowadzone zaślepione pomiary, a osoby prowadzące badanie zostaną ostrzeżone w przypadku powtarzających się poziomów takrolimusu > 20 ng/ml. W dniach od 7 do 60 badacze dążą do uzyskania stężenia takrolimusu we krwi na poziomie 5-7 ng/ml, a od 61 do 180 dnia 4-6 ng/ml. Brak niższości zostanie oceniony na podstawie połączonego punktu końcowego badania obejmującego rozwój potwierdzonego biopsją odrzucenia klasy Ia lub wyższej według BANFF i/lub utraty przeszczepu i/lub śmierci pacjenta w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po przeszczepie nerki.