Účinnost a bezpečnost adjuvantní terapie Atezolizumab Plus Capecitabine pro karcinom prsu s negativním trojitým receptorem

Kritéria pro zařazení:

• - Muž nebo žena ve věku ≥ 19 let
• Pacientky musí mít histologicky potvrzený estrogenový receptor (ER), progesteronový receptor (PR) a HER2 negativní (triple-negativní) s reziduálním invazivním karcinomem prsu, jak je definováno v roce 2010 a 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) College of doporučení American Pathologists (CAP) (Wolff AC, Hammond MEH), po dokončení neoadjuvantní chemoterapie; reziduální onemocnění musí být ≥ 1 cm v největším rozměru a/nebo mít makroskopicky pozitivní lymfatické uzliny (ypN+) pozorované při patologickém vyšetření
• Pacienti nesmí mít metastatické onemocnění (tj. musí být M0)
• Pacienti musí mít k dispozici minimálně 20 dostupných neobarvených sklíček z reziduálního (postneoadjuvantního) invazivního nádoru v primárním místě nebo lymfatické uzlině, aby bylo možné stanovit expresi PD-L1 a další analýzu biomarkerů
• Pacienti museli mít neoadjuvantní chemoterapii s následnou operací; doporučená neoadjuvantní léčba by měla zahrnovat 16–24 týdnů chemoterapeutického režimu třetí generace, jak doporučují pokyny National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pro triple negativní karcinom prsu. Pacienti, kteří z jakéhokoli důvodu nemohou dokončit všechny plánované léčebné cykly, jsou považováni za vysoce rizikové, a proto jsou způsobilí pro studii, pokud mají reziduální onemocnění
• Pacientky musí dokončit svou poslední operaci prsu s jasnými resekčními okraji pro invazivní karcinom a duktální karcinom in situ (DCIS) do 90 dnů před screeningem
• Pacienti, u kterých je radiační terapie (RT) postiženého prsu nebo hrudní stěny a regionálních uzlin klinicky indikována podle pokynů pro léčbu NCCN, by měli před léčbou ve studii podstoupit RT; RT podávaná po registraci je také povolena
• U pacientů se musí vyléčit nežádoucí příhoda(y) poslední předchozí chemoterapie a RT na stupeň 1 nebo nižší, s výjimkou alopecie a neuropatie ≤ stupně 2, které jsou povoleny
• Pacienti nesmějí mít předchozí imunoterapii anti-PD-L1, anti-PD-1, anti-CTLA4 nebo podobnými léky
• Pacienti nesmějí mít předchozí léčbu kapecitabinem.
• Pacienti nesmějí mít v anamnéze závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny, známou přecitlivělost nebo alergii na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na jakoukoli složku lékové formy atezolizumabu
• Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG < 2
• Pacienti musí podepsat a dát písemný informovaný souhlas s tímto protokolem v souladu s institucionálními směrnicemi

• Pacienti by měli mít adekvátní orgánovou funkci do 21 dnů před zahájením studijní léčby (cyklus 1, den 1).

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/ul; bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) během 2 týdnů před prvním podáním studijní léčby
  • Počet lymfocytů ≥ 500/ul
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/ul (bez transfuze během 2 týdnů před prvním podáním studijní léčby)
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5x horní hranice normálu (ULN)
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5x ULN, mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají sérový bilirubin ≤ 3,0x ULN.
  • INR a aPTT ≤ 1,5x ULN, platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku.
  • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů před registrací; ženy/muži s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody v průběhu studie po dobu 150 dnů po poslední dávce studované medikace.

Kritéria vyloučení:

• - Pacienti s evidentními metastatickými lézemi v době diagnózy
• Pacientky, které podstoupily nekompletní operaci pro rakovinu prsu
• Malignity jiné než TNBC během 5 let před randomizací, s výjimkou těch s dobře diferencovaným karcinomem štítné žlázy, karcinomem in situ děložního čípku nebo bazocelulárním nebo spinocelulárním karcinomem kůže.
• Těhotenství nebo kojení
• Důkazy o významném nekontrolovaném doprovodném onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu, včetně významného onemocnění jater, nekontrolované velké záchvatové poruchy nebo nekontrolované psychické poruchy.

• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění New York Hear Association (NYHA) (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu během 3 měsíců před randomizací, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.

  : Pacienti se známou ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 % budou vyloučeni.

• Pacienti, kteří mají v anamnéze intersticiální pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo prokázanou aktivní pneumonitidu.
• Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) nebo závažné a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidinem v anamnéze u pacientů vybraných k léčbě kapecitabinem
• Hypersenzitivita na kteroukoli složku lékové formy kapecitabinu u pacientů vybraných k léčbě kapecitabinem.
• Pacienti s aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv); pro tuto studii jsou vhodní pacienti, kteří jsou na stabilní dávce substituční terapie (např.
• Pacienti, kteří měli před registrací aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV); pacienti, kteří dokončili kurativní terapii HCV, jsou způsobilí; pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří dostali živé vakcíny do 30 dnů před registrací; příklady živých vakcín zahrnují, aniž by byl výčet omezující, následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, pásový opar, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu (orální); vakcíny proti sezónní chřipce pro injekční podání jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
• Známá přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferony nebo IL-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před randomizací

• Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF látek atd.) během 2 týdnů před randomizací

  • do studie mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémová imunosupresiva
  • Použití inhalačních kortikosteroidů u chronické obstrukční plicní nemoci a nízkodávkových doplňkových kortikosteroidů u adrenokortikální insuficience je povoleno.