Eficacia y seguridad de la terapia adyuvante con atezolizumab más capecitabina para el cáncer de mama con receptor triple negativo

Criterios de inclusión:

• - Hombre o mujer ≥ 19 años de edad
• Los pacientes deben tener receptor de estrógeno (ER) confirmado histológicamente, receptor de progesterona (PR) y HER2 negativo (triple negativo) con cáncer de mama invasivo residual, según lo definido por la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) de 2010 y 2013 Directrices de American Pathologists (CAP) (Wolff AC, Hammond MEH), después de completar la quimioterapia neoadyuvante; la enfermedad residual debe ser ≥ 1 cm en su dimensión mayor y/o tener ganglios linfáticos macroscópicamente positivos (ypN+) observados en el examen patológico
• Los pacientes no deben tener enfermedad metastásica (es decir, deben ser M0)
• Los pacientes deben tener un mínimo de 20 portaobjetos disponibles sin teñir del tumor invasivo residual (posneoadyuvante) en el sitio primario o ganglio linfático que se enviarán para determinar la expresión de PD-L1 y otros análisis de biomarcadores.
• Los pacientes deben haber recibido quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía; el tratamiento neoadyuvante recomendado debe incluir 16-24 semanas de un régimen de quimioterapia de tercera generación según lo recomendado por las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) para el cáncer de mama triple negativo. Los pacientes que no pueden completar todos los ciclos de tratamiento planificados por cualquier motivo se consideran de alto riesgo y, por lo tanto, son elegibles para el estudio si tienen enfermedad residual.
• Los pacientes deben haber completado su cirugía mamaria final con márgenes de resección claros para el cáncer invasivo y el carcinoma ductal in situ (DCIS) dentro de los 90 días anteriores a la selección.
• Los pacientes para quienes la radioterapia (RT) en el seno afectado o la pared torácica y las áreas ganglionares regionales está clínicamente indicada según las pautas de tratamiento de NCCN, deben recibir RT antes del tratamiento del estudio; También se permite RT administrado después del registro
• Los pacientes deben tener una resolución de los eventos adversos de la quimioterapia previa más reciente y RT de grado 1 o menos, excepto alopecia y neuropatía de grado ≤ 2 que están permitidas
• Los pacientes no deben haber recibido inmunoterapia previa con anti-PD-L1, anti-PD-1, anti-CTLA4 o medicamentos similares
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con capecitabina.
• Los pacientes no deben haber tenido antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión, hipersensibilidad conocida o alergia a biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
• Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG < 2
• Los pacientes deben firmar y dar su consentimiento informado por escrito para este protocolo de acuerdo con las pautas institucionales

• Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio (ciclo 1, día 1).

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/uL; sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en las 2 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio
  • Recuento de linfocitos ≥ 500/uL
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/uL (sin transfusión en las 2 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio)
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el límite superior normal (LSN)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5x ULN, los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tienen bilirrubina sérica ≤ 3,0x ULN pueden inscribirse.
  • INR y aPTT ≤ 1,5x ULN, esto se aplica solo a pacientes que no están recibiendo anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.
  • Depuración de creatinina calculada ≥ 30 ml/min
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días anteriores al registro; las mujeres/hombres con potencial reproductivo deben haber accedido a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el curso del estudio hasta 150 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

Criterio de exclusión:

• - Pacientes con lesiones metastásicas evidentes en el momento del diagnóstico
• Pacientes que se sometieron a una cirugía incompleta por cáncer de mama
• Neoplasias malignas distintas del TNBC dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, con la excepción de aquellos con cáncer de tiroides bien diferenciado, carcinoma in situ del cuello uterino o cáncer de piel de células basales o de células escamosas.
• Embarazo o lactancia
• Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que podría afectar el cumplimiento del protocolo, incluida enfermedad hepática significativa, trastorno convulsivo mayor no controlado o trastorno psicológico no controlado.

• Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Hear Association (NYHA) (clase II o mayor), infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización, arritmia inestable o angina inestable.

  : Se excluirán los pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida <50 %.

• Pacientes que tienen antecedentes de neumonitis intersticial que requirió esteroides o evidencia de neumonitis activa.
• Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) o antecedentes de reacciones graves e inesperadas al tratamiento con fluoropirimidina en pacientes seleccionados para recibir capecitabina
• Hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación del fármaco capecitabina en pacientes seleccionados para recibir capecitabina.
• Pacientes que tienen una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Pacientes que tienen una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores); Los pacientes que reciben una dosis estable de terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) son elegibles para este estudio.
• Pacientes con infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) antes del registro; los pacientes que han completado la terapia curativa para el VHC son elegibles; los pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles
• Pacientes que hayan recibido vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores al registro; los ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, culebrilla, fiebre amarilla, rabia, vacuna Bacillus Calmette-Guerin (BCG) y tifoidea (oral); las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de los fármacos del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o IL-2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes de la aleatorización

• Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF, etc.) dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización

  • los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas pueden inscribirse en el estudio
  • Se permite el uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y corticosteroides suplementarios en dosis bajas para la insuficiencia adrenocortical.