Eficácia e segurança da terapia adjuvante com atezolizumabe mais capecitabina para câncer de mama triplo receptor negativo

Critério de inclusão:

• - Homem ou mulher ≥ 19 anos de idade
• As pacientes devem ter receptor de estrogênio (ER)-, receptor de progesterona (PR)- e HER2-negativo (triplo-negativo) confirmado histologicamente com câncer de mama invasivo residual, conforme definido pela American Society of Clinical Oncology (ASCO) College of 2010 e 2013 Diretrizes do American Pathologists (CAP) (Wolff AC, Hammond MEH), após a conclusão da quimioterapia neoadjuvante; a doença residual deve ter ≥ 1 cm em sua maior dimensão e/ou ter linfonodos macroscopicamente positivos (ypN+) observados no exame patológico
• Os pacientes não devem ter doença metastática (ou seja, devem ser M0)
• Os pacientes devem ter um mínimo de 20 lâminas não coradas disponíveis do tumor invasivo residual (pós-neoadjuvante) no local primário ou linfonodo para serem submetidas para determinar a expressão de PD-L1 e outras análises de biomarcadores
• Os pacientes devem ter feito quimioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia; o tratamento neoadjuvante recomendado deve incluir 16-24 semanas de um regime de quimioterapia de terceira geração, conforme recomendado pelas diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para câncer de mama triplo negativo. Os pacientes que não conseguem completar todos os ciclos de tratamento planejados por qualquer motivo são considerados de alto risco e, portanto, são elegíveis para o estudo se tiverem doença residual
• Os pacientes devem ter concluído sua cirurgia de mama final com margens de ressecção livres para câncer invasivo e carcinoma ductal in situ (CDIS) dentro de 90 dias antes da triagem
• Pacientes para os quais a radioterapia (RT) para a mama afetada ou parede torácica e áreas nodais regionais é clinicamente indicada de acordo com as diretrizes de tratamento da NCCN, devem receber RT antes do tratamento do estudo; RT administrado após o registro também é permitido
• Os pacientes devem ter resolução do(s) evento(s) adverso(s) da quimioterapia anterior mais recente e RT de grau 1 ou menos, exceto alopecia e neuropatia ≤ grau 2 que são permitidos
• Os pacientes não devem ter feito imunoterapia prévia com anti-PD-L1, anti-PD-1, anti-CTLA4 ou drogas similares
• Os pacientes não devem ter recebido terapia anterior com capecitabina.
• Os pacientes não devem ter histórico de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão, hipersensibilidade conhecida ou alergia a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou qualquer componente da formulação de atezolizumabe
• Os pacientes devem ter status de desempenho ECOG < 2
• Os pacientes devem assinar e dar consentimento informado por escrito para este protocolo de acordo com as diretrizes institucionais

• Os pacientes devem apresentar função orgânica adequada dentro de 21 dias antes do início do tratamento do estudo (ciclo 1, dia 1).

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/uL; sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos (G-CSF) dentro de 2 semanas antes da administração do primeiro tratamento do estudo
  • Contagem de linfócitos ≥ 500/uL
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/uL (sem transfusão dentro de 2 semanas antes da administração do primeiro tratamento do estudo)
  • Hemoglobina ≥ 9,0g/dL
  • AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5x o limite superior do normal (LSN)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5x LSN, pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam bilirrubina sérica ≤ 3,0x LSN podem ser inscritos.
  • INR e aPTT ≤ 1,5x LSN, Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável.
  • Depuração de creatinina calculada ≥ 30mL/min
• Mulheres com potencial para engravidar devem apresentar teste de gravidez de urina ou soro negativo até 28 dias antes do registro; as mulheres/homens com potencial reprodutivo devem ter concordado em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo até 150 dias após a última dose da medicação do estudo.

Critério de exclusão:

• - Pacientes com lesões metastáticas evidentes no momento do diagnóstico
• Pacientes submetidas a cirurgia incompleta para câncer de mama
• Malignidades diferentes do TNBC dentro de 5 anos antes da randomização, com exceção daqueles com câncer de tireoide bem diferenciado, carcinoma in situ do colo do útero ou câncer de pele de células basais ou escamosas.
• Gravidez ou lactação
• Evidência de doença concomitante não controlada significativa que pode afetar a adesão ao protocolo, incluindo doença hepática significativa, distúrbio convulsivo grave não controlado ou distúrbio psicológico não controlado.

• Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Hear Association (NYHA) (classe II ou superior), infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da randomização, arritmia instável ou angina instável.

  : Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) <50% serão excluídos.

• Pacientes com história de pneumonite intersticial que necessitou de esteróides ou evidência de pneumonite ativa.
• Deficiência conhecida de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD) ou história de reações graves e inesperadas à terapia com fluoropirimidina em pacientes selecionados para receber capecitabina
• Hipersensibilidade a qualquer componente da formulação do medicamento capecitabina em pacientes selecionados para receber capecitabina.
• Pacientes com infecção ativa que requerem terapia sistêmica
• Pacientes com doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); pacientes que estão em uma dose estável de terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) são elegíveis para este estudo
• Pacientes com infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) antes do registro; pacientes que concluíram a terapia curativa para HCV são elegíveis; pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) não são elegíveis
• Pacientes que receberam vacinas vivas até 30 dias antes do registro; exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, catapora, herpes zoster, febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e febre tifóide (oral); vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes das drogas do estudo.
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
• Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou de órgãos sólidos
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou IL-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais curto) antes da randomização

• Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF etc.) dentro de 2 semanas antes da randomização

  • pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos e de baixa dosagem podem ser incluídos no estudo
  • O uso de corticosteroides inalatórios para doença pulmonar obstrutiva crônica e corticosteroides suplementares em baixas doses para insuficiência adrenocortical são permitidos.