Эффективность и безопасность адъювантной терапии атезолизумабом и капецитабином при раке молочной железы с отрицательным ответом на тройные рецепторы

Критерии включения:

• - Мужчина или женщина ≥ 19 лет
• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный рецептор эстрогена (ER), рецептор прогестерона (PR) и HER2-отрицательный (трижды отрицательный) с резидуальным инвазивным раком молочной железы, как определено Колледжем Американского общества клинической онкологии (ASCO) 2010 и 2013 гг. рекомендации американских патологоанатомов (CAP) (Wolff AC, Hammond MEH) после завершения неоадъювантной химиотерапии; остаточная болезнь должна быть ≥ 1 см в наибольшем измерении и/или иметь макроскопически положительные лимфатические узлы (ypN+), наблюдаемые при патологическом исследовании
• У пациентов не должно быть метастазов (т.е. они должны быть M0)
• Пациенты должны иметь как минимум 20 доступных неокрашенных предметных стекол остаточной (постнеоадъювантной) инвазивной опухоли в первичной локализации или лимфатическом узле для определения экспрессии PD-L1 и анализа других биомаркеров.
• Пациенты должны пройти неоадъювантную химиотерапию с последующей операцией; рекомендуемое неоадъювантное лечение должно включать 16-24 недели режима химиотерапии третьего поколения в соответствии с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) для тройного негативного рака молочной железы. Пациенты, которые не могут пройти все запланированные циклы лечения по какой-либо причине, считаются с высоким риском и, следовательно, имеют право на участие в исследовании, если у них есть резидуальное заболевание.
• Пациенты должны завершить свою последнюю операцию на груди с четкими краями резекции по поводу инвазивного рака и протоковой карциномы in situ (DCIS) в течение 90 дней до скрининга.
• Пациенты, которым в соответствии с рекомендациями по лечению NCCN клинически показана лучевая терапия (ЛТ) на пораженную грудь или грудную стенку и регионарные лимфатические узлы, должны пройти ЛТ перед исследуемым лечением; Также допускается введение РТ после регистрации
• У пациентов должно быть разрешено нежелательное явление(я) самой последней предшествующей химиотерапии и ЛТ до степени 1 или ниже, за исключением алопеции и нейропатии ≤ степени 2, которые разрешены.
• Пациенты не должны ранее проходить иммунотерапию анти-PD-L1, анти-PD-1, анти-CTLA4 или аналогичными препаратами.
• Пациенты не должны ранее получать терапию капецитабином.
• У пациентов не должно быть в анамнезе тяжелых аллергических, анафилактических или других реакций гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки, известной гиперчувствительности или аллергии на биофармацевтические препараты, продуцируемые клетками яичников китайского хомячка, или на любой компонент лекарственной формы атезолизумаба.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности по шкале ECOG < 2
• Пациенты должны подписать и дать письменное информированное согласие на этот протокол в соответствии с руководящими принципами учреждения.

• У пациентов должна быть адекватная функция органов в течение 21 дня до начала исследуемого лечения (цикл 1, день 1).

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл; без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата
  • Количество лимфоцитов ≥ 500/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (без переливания в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата)
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5x ULN, могут быть зачислены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых билирубин сыворотки ≤ 3,0x ULN.
  • МНО и АЧТВ ≤ 1,5x ВГН. Это относится только к пациентам, не получающим терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу.
  • Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней до регистрации; женщины/мужчины репродуктивного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции в течение всего периода исследования в течение 150 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• - Пациенты с явными метастатическими поражениями на момент постановки диагноза
• Пациенты, перенесшие незавершенную операцию по поводу рака молочной железы
• Злокачественные новообразования, отличные от ТНРМЖ, в течение 5 лет до рандомизации, за исключением случаев высокодифференцированного рака щитовидной железы, карциномы in situ шейки матки или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.
• Беременность или лактация
• Доказательства серьезного неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может повлиять на соблюдение протокола, включая серьезное заболевание печени, неконтролируемое серьезное судорожное расстройство или неконтролируемое психологическое расстройство.

• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) (класс II или выше), инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до рандомизации, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.

  : пациенты с известной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% будут исключены.

• Пациенты с интерстициальным пневмонитом в анамнезе, которые нуждались в стероидах или признаки активного пневмонита.
• Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) или тяжелые и неожиданные реакции на терапию фторпиримидинами в анамнезе у пациентов, выбранных для приема капецитабина
• Повышенная чувствительность к любому компоненту лекарственной формы капецитабина у пациентов, выбранных для приема капецитабина.
• Пациенты с активной инфекцией, требующие системной терапии
• Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); пациенты, получающие стабильную дозу заместительной терапии (например, тироксина, инсулина или физиологической заместительной терапии кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.), имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты, которые до регистрации были инфицированы активным вирусом гепатита В (ВГВ) или гепатитом С (ВГС); пациенты, завершившие лечебную терапию ВГС, имеют право на участие; пациенты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) не имеют права
• Пациенты, получившие живые вакцины в течение 30 дней до регистрации; примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, опоясывающего лишая, желтой лихорадки, бешенства, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) и тифозной (оральной) вакцины; вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Известная гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ исследуемых препаратов.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны или ИЛ-2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до рандомизации

• Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО агенты и т. д.) в течение 2 недель до рандомизации

  • в исследование могут быть включены пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов.
  • Допускается использование ингаляционных кортикостероидов при хронической обструктивной болезни легких и низких доз дополнительных кортикостероидов при адренокортикальной недостаточности.