Skuteczność i bezpieczeństwo terapii adjuwantowej atezolizumabem plus kapecytabiną w raku piersi bez receptorów potrójnych

Kryteria przyjęcia:

• - Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 19 lat
• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie receptory estrogenowe (ER), progesteronowe (PR) i HER2-ujemne (potrójnie ujemne) z resztkowym inwazyjnym rakiem piersi, zgodnie z definicją American Society of Clinical Oncology (ASCO) College of 2010 i 2013 wytyczne American Pathologists (CAP) (Wolff AC, Hammond MEH), po zakończeniu chemioterapii neoadiuwantowej; choroba resztkowa musi mieć ≥ 1 cm w największym wymiarze i/lub makroskopowo dodatnie węzły chłonne (ypN+) obserwowane w badaniu histopatologicznym
• Pacjenci nie mogą mieć przerzutów (tj. muszą być M0)
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 20 dostępnych niebarwionych preparatów z pozostałego (po neoadiuwantowym) inwazyjnego guza w miejscu pierwotnym lub w węźle chłonnym, które mają zostać przesłane w celu określenia ekspresji PD-L1 i analizy innych biomarkerów
• Pacjenci musieli przejść chemioterapię neoadiuwantową, po której nastąpiła operacja; zalecane leczenie neoadiuwantowe powinno obejmować 16-24 tygodnie schematu chemioterapii trzeciej generacji, zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dla potrójnie ujemnego raka piersi. Pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu nie mogą ukończyć wszystkich zaplanowanych cykli leczenia, są uważani za pacjentów wysokiego ryzyka i dlatego kwalifikują się do badania, jeśli mają chorobę resztkową
• Pacjentki muszą mieć ukończoną ostatnią operację piersi z wyraźnymi marginesami resekcji w przypadku raka inwazyjnego i raka przewodowego in situ (DCIS) w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym
• Pacjenci, u których radioterapia (RT) dotkniętej chorobą ściany piersi lub klatki piersiowej oraz regionalnych węzłów chłonnych jest klinicznie wskazana zgodnie z wytycznymi leczenia NCCN, powinni otrzymać radioterapię przed leczeniem w ramach badania; Dozwolone jest również RT podawane po rejestracji
• Pacjenci muszą mieć ustąpienie zdarzeń niepożądanych ostatniej wcześniejszej chemioterapii i RT do stopnia 1 lub niższego, z wyjątkiem łysienia i neuropatii ≤ stopnia 2, które są dozwolone
• Pacjenci nie mogą mieć wcześniejszej immunoterapii lekami anty-PD-L1, anty-PD-1, anty-CTLA4 lub podobnymi
• Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni kapecytabiną.
• Pacjenci nie mogą mieć w przeszłości ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne, znanej nadwrażliwości lub alergii na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na jakikolwiek składnik preparatu atezolizumabu
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności ECOG < 2
• Pacjenci muszą podpisać i wyrazić pisemną świadomą zgodę na ten protokół zgodnie z wytycznymi instytucji

• Pacjenci powinni mieć odpowiednią czynność narządów w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (cykl 1, dzień 1).

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/ul; bez czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku
  • Liczba limfocytów ≥ 500/ul
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/ul (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku)
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • AspAT, ALT i fosfataza zasadowa ≤ 2,5x górna granica normy (GGN)
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5x ULN, pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których bilirubina w surowicy ≤ 3,0x ULN mogą zostać włączeni.
  • INR i aPTT ≤ 1,5x ULN. Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę.
  • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni przed rejestracją; kobiety/mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie trwania badania przez 150 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• - Pacjenci z widocznymi zmianami przerzutowymi w momencie rozpoznania
• Pacjenci, którzy przeszli niecałkowitą operację raka piersi
• Nowotwory inne niż TNBC w ciągu 5 lat przed randomizacją, z wyjątkiem tych z dobrze zróżnicowanym rakiem tarczycy, rakiem in situ szyjki macicy lub rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry.
• Ciąża lub laktacja
• Dowody na istotną niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która może mieć wpływ na przestrzeganie protokołu, w tym poważną chorobę wątroby, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe lub niekontrolowane zaburzenie psychiczne.

• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca New York Hear Association (NYHA) (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa.

  : Pacjenci ze znaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) <50% zostaną wykluczeni.

• Pacjenci ze śródmiąższowym zapaleniem płuc w wywiadzie wymagającym podawania steroidów lub z objawami czynnego zapalenia płuc.
• Znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) lub ciężkie i niespodziewane reakcje na leczenie fluoropirymidyną w wywiadzie u pacjentów wybranych do leczenia kapecytabiną
• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu kapecytabiny u pacjentów wybranych do otrzymywania kapecytabiny.
• Pacjenci z czynnym zakażeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego
• Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, która w ciągu ostatnich 2 lat wymagała leczenia ogólnoustrojowego (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); do tego badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymują stałą dawkę terapii zastępczej (np. tyroksyny, insuliny lub fizjologicznej kortykosteroidowej terapii zastępczej w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.)
• Pacjenci, u których przed rejestracją stwierdzono aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV); kwalifikują się pacjenci, którzy ukończyli leczenie HCV; pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy otrzymali żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed rejestracją; przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną, półpasiec, żółtą febrę, wściekliznę, szczepionkę Bacillus Calmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny (doustną); szczepionki przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
• Znana nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą badanych leków.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
• Przeszczep allogenicznej komórki macierzystej lub narządu miąższowego
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub IL-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed randomizacją

• Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF itp.) w ciągu 2 tygodni przed randomizacją

  • do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach
  • Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc oraz małych dawek uzupełniających kortykosteroidów w niewydolności kory nadnerczy.