Hodnocení lasofoxifenu versus fulvestrantu u pokročilého nebo metastatického ER+/HER2- karcinomu prsu s mutací ESR1
Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie hodnotící aktivitu lasofoxifenu ve vztahu k fulvestrantu pro léčbu pre- a postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým nebo metastatickým ER+/HER2- rakovinou prsu s mutací ESR1
Toto je otevřená, randomizovaná, multicentrická studie hodnotící aktivitu lasofoxifenu ve vztahu k fulvestrantu k léčbě pre- a postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým nebo metastazujícím ER+/HER2- karcinomem prsu se získanou mutací ESR1, u kterých došlo k progresi onemocnění inhibitor aromatázy (AI) v kombinaci s inhibitorem cyklin dependentní kinázy (CDK) 4/6.
Primárním cílem je vyhodnotit přežití bez progrese (PFS) 5 mg lasofoxifenu ve srovnání s fulvestrantem pro léčbu pre- a postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým nebo metastatickým estrogenním receptorem pozitivním (ER+)/negativním lidským epidermálním růstovým faktorem 2 (HER2- ) rakovina prsu s mutací estrogenového receptoru 1 (ESR1).
Sekundárními cíli je vyhodnotit:
- Míra klinického přínosu (CBR) a míra objektivní odpovědi (ORR)
- Délka odezvy
- Čas na odpověď
- Celkové přežití (OS)
- Farmakokinetika lasofoxifenu
- Kvalita života (QoL): Quality of Life (QoL): dotazníky vaginální hodnotící škála (VAS) a vulvární hodnotící škála (VuAS)
- Bezpečnost lasofoxifenu
- Odpověď na různé ESR1 mutace (Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R, L536Q nebo Y537N).
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Lasofoxifen je silný SERM, který prokázal na neklinických modelech prevenci a léčbu rakoviny prsu. Ve velké klinické studii s osteoporózou lasofoxifen snížil výskyt ER+ karcinomu prsu, což s největší pravděpodobností představuje příznivý účinek na klinicky nedetekovatelný karcinom prsu. Klinické a neklinické výsledky nejsou neočekávané na základě výsledků pozorovaných u tamoxifenu a fulvestrantu, protože mechanismy účinku jsou podobné. Kromě toho je bezpečnostní profil lasofoxifenu u postmenopauzálních žen dobře zaveden, a proto je klinická studie zkoumající lasofoxifen pro léčbu rakoviny prsu vědecky opodstatněná.
Jedinci s mutacemi ESR1 mají endokrinní rezistenci a kratší dobu do progrese, když jsou léčeni aktuálně schválenou endokrinní terapií. Existuje neuspokojená lékařská potřeba endokrinních látek, které mohou poskytnout větší účinnost v této populaci. Neklinické studie in vitro a in vivo s lasofoxifenem prokázaly účinnost. Pokud se tento přínos přenese na subjekty s ESR1 mutovanými buňkami rakoviny prsu, bude k dispozici důležitá možnost léčby nad rámec fulvestrantu. Populace zařazená do této studie jsou jedinci s pokročilým karcinomem prsu, kteří byli léčeni AI v kombinaci s inhibitorem cyklin-dependentní kinázy (CDK) 4/6 a kteří mají mutaci ESR1. Účinnost endokrinních látek u této populace nebyla nikdy prospektivně studována. Z tohoto důvodu bude tato studie hodnotit lasofoxifen v randomizované studii fáze 2 oproti komparátoru, aby se lépe vyhodnotila velikost účinku a také poskytla data pro odhad velikosti vzorku fáze 3.
V neklinických i klinických studiích prokázal fulvestrant aktivitu v ESR1 mutovaných buňkách rakoviny prsu a bude použit jako komparátor v této studii fáze 2 k lepšímu stanovení relativní klinické účinnosti lasofoxifenu. Bude použita dávka fulvestrantu schválená FDA.
Hlavním limitujícím faktorem při podávání fulvestrantu je jeho špatná rozpustnost vyžadující IM injekci. Objem podání omezuje dávku, která může být podána. Počáteční klinické studie podávaly 250 mg fulvestrantu v 5 cm3 ricinového oleje jako jednu injekci jednou měsíčně. Protože IM injekce byly dobře snášeny, byla zkoumána zátěž a vyšší dávky. Bylo zjištěno, že to má přijatelnou snášenlivost a vedlo k vyšší účinnosti. Vyšší dávky fulvestrantu, limitované objemem podání, nelze dále zkoumat.
Jakmile subjekt souhlasí s účastí ve studii, budou do 30 dnů od zařazení provedeny screeningové testy.
Všichni jedinci splňující kritéria způsobilosti budou nejprve rozděleni na ty s viscerálními metastázami a ty bez viscerálních metastáz. Každá z těchto stratifikovaných skupin bude poté dále stratifikována na skupiny s mutací Y537S ESR1 a skupiny bez této konkrétní mutace. Každá ze stratifikovaných skupin bude poté randomizována 1:1 tak, aby dostávala buď 5 mg/den perorálního lasofoxifenu nebo 500 mg fulvestrantu intramuskulárně (IM) ve dnech 1, 15 a 29, poté každé 4 týdny. Léčba bude pokračovat až do rentgenového nebo klinického průkazu progrese onemocnění. Zařazené subjekty budou sledovány každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a poté měsíčně až do progrese. Hodnocení účinnosti se bude provádět každých 8 týdnů.
Subjektům randomizovaným k lasofoxifenu budou odebrány vzorky krve pro hodnocení PK populace. Vzorky séra budou odebírány při každé návštěvě počínaje návštěvou 0 (den 1) až po konečnou/ET návštěvu za účelem měření koncentrace lasofoxifenu v séru v časových bodech uvedených níže. Vzorky séra pro PK analýzu budou odebrány před požitím další dávky lasofoxifenu. U všech subjektů musí být zaznamenán skutečný čas a datum dávkování v předchozí den, stejně jako dávkování v den návštěvy a čas/datum odběru PK krve. Farmakokinetické vzorky je třeba odebrat před klinickým laboratorním odběrem krve.
Maximálně 100 subjektů bude randomizováno a očekává se, že všichni jedinci zařazení do studie budou léčeni až do dokumentované progrese onemocnění. Odhaduje se, že k úplnému náboru do studie dojde během 12 až 18 měsíců s dalšími 12 měsíci sledování, než bude analyzováno primární měřítko výsledku.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Israel
-
Beersheba, Israel, Izrael, 84101
- Soroka University Medical Center
-
Jerusalem, Israel, Izrael, 9112001
- Hadassah Ein Kerem Medical Center
-
Petah Tikva, Israel, Izrael, 49100
- Rabin Medical Center
-
Ramat Gan, Israel, Izrael, 52656021
- Sheba Medical Center
-
-
-
-
Ontario
-
Ottawa, Ontario, Kanada, K1H8L6
- The Ottawa Hospital
-
Toronto, Ontario, Kanada, M4N3M5
- Sunnybrook Health Sciences Center
-
-
Quebec
-
Chicoutimi, Quebec, Kanada, G7H5H6
- CIUSSS de Saguenay-Lac-Saint Jean
-
Montreal, Quebec, Kanada, H3T1E2
- Jewish General Hospital
-
Montreal, Quebec, Kanada, H4A3J1
- McGill University Health Centre
-
-
-
-
Arizona
-
Phoenix, Arizona, Spojené státy, 85054
- Mayo Clinic Arizona
-
Yuma, Arizona, Spojené státy, 85364
- Yuma Regional Medical Center (JIT)
-
-
California
-
Duarte, California, Spojené státy, 91010
- City of Hope Comprehensive Cancer
-
Fountain Valley, California, Spojené státy, 92708
- Compassionate Care Research Group
-
San Francisco, California, Spojené státy, 94115
- UCSF Cancer Center
-
-
Colorado
-
Longmont, Colorado, Spojené státy, 80501
- Rocky Mountain Cancer Centers
-
-
Florida
-
Jacksonville, Florida, Spojené státy, 32224
- Mayo Clinic Florida
-
Miami, Florida, Spojené státy, 33176
- Miami Cancer Institute
-
Oscala, Florida, Spojené státy, 34474
- Ocala Oncology Center (JIT)
-
Tallahassee, Florida, Spojené státy, 32308
- Florida Cancer Specialists
-
Winter Haven, Florida, Spojené státy, 33880
- The Bond Clinic Cancer & Research Center.
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Spojené státy, 30322
- Emory University
-
-
Hawaii
-
Honolulu, Hawaii, Spojené státy, 96813
- Hawaii Cancer Care (JIT)
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Spojené státy, 60637
- University of Chicago
-
Chicago, Illinois, Spojené státy, 60611
- Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University
-
Peoria, Illinois, Spojené státy, 61615
- Illinois Cancer Care (JIT)
-
Urbana, Illinois, Spojené státy, 61801
- Carle Cancer Center
-
-
Indiana
-
South Bend, Indiana, Spojené státy, 46601
- Beacon Health (JIT)
-
-
Kentucky
-
Louisville, Kentucky, Spojené státy, 40202
- University of Louisville / James Graham Brown Cancer Center
-
-
Maryland
-
Frederick, Maryland, Spojené státy, 21702
- FMH James M Stockman Cancer Institute (JIT)
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Spojené státy, 55902
- Mayo Clinic
-
-
Mississippi
-
Hattiesburg, Mississippi, Spojené státy, 39401
- Hattiesburg Clinic Hematology/Oncology
-
-
Missouri
-
Kansas City, Missouri, Spojené státy, 64111
- Saint Luke's Cancer Institute
-
Kansas City, Missouri, Spojené státy, 64132
- HCA Midwest Health
-
St Louis, Missouri, Spojené státy, 63110
- Washington University School of Medicine
-
-
Nevada
-
Las Vegas, Nevada, Spojené státy, 89128
- Comprehensive Cancer Centers of Nevada (JIT)
-
-
New Jersey
-
Belleville, New Jersey, Spojené státy, 07203
- New Jersey Cancer Care and Blood Disorders (JIT)
-
Florham Park, New Jersey, Spojené státy, 07932
- Summit Medical Group (JIT)
-
-
New York
-
Buffalo, New York, Spojené státy, 14263
- Roswell Park Comprehensive Cancer Center
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Spojené státy, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Spojené státy, 45220
- TriHealth Cancer Institute
-
Columbus, Ohio, Spojené státy, 43210
- The Ohio State University - Comprehensive Cancer Center
-
Columbus, Ohio, Spojené státy, 43221
- Ohio Health (JIT)
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Spojené státy, 15232
- UPMC Hillman Cancer Center
-
-
South Dakota
-
Sioux Falls, South Dakota, Spojené státy, 57104
- Sanford Cancer Center (JIT)
-
-
Tennessee
-
Chattanooga, Tennessee, Spojené státy, 37404
- Tennessee Oncology Chattanooga
-
Germantown, Tennessee, Spojené státy, 38138
- West Cancer Center
-
Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37203
- Tennessee Oncology/SCRI
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Spojené státy, 75230
- Mary Crowley Cancer Research (JIT)
-
Houston, Texas, Spojené státy, 77024
- Oncology Consultants (JIT)
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Spojené státy, 84102
- Utah Cancer Specialists (JIT)
-
-
Virginia
-
Newport News, Virginia, Spojené státy, 23601
- Peninsula Cancer Institute
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
Pre- nebo postmenopauzální.
Postmenopauzální ženy jsou definovány jako:
- ≥60 let bez vaginálního krvácení během předchozího roku, nebo
- <60 let s „předčasnou menopauzou“ nebo „předčasným selháním vaječníků“ se projevuje sekundární amenoreou minimálně 1 rok a hladinami folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu v postmenopauzálním rozmezí dle ústavních standardů, popř.
- chirurgická menopauza s bilaterální ooforektomií. Poznámka: Premenopauzální ženy, které splňují všechna ostatní vstupní kritéria, musí být během studie udržovány na supresi vaječníků (jako je Lupron) a subjektům je doporučeno používat vhodnou antikoncepci k prevenci těhotenství.
- Pokud je to možné, bude získána biopsie tkáně metastatického karcinomu prsu, která poskytne histologické nebo cytologické potvrzení onemocnění ER+ a HER2- podle hodnocení místní laboratoře podle Americké společnosti klinické onkologie/College of American Pathologists (ASCO/CAP) pokyny, pomocí sklíček, parafínových bloků nebo vzorků parafínu. Pokud biopsie není možná, stav ER a HER2 z tkáně získané v době původní diagnózy musí potvrdit, že rakovina subjektu je ER+ a HER2-.
- Lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu s radiologickým nebo klinickým průkazem progrese na AI v kombinaci s CDK 4/6 inhibitorem pro pokročilý karcinom prsu s prokázanou předchozí citlivostí k endokrinní léčbě (recidiva nebo progrese po nejméně 12 měsících léčby v metastatickém onemocnění nastavení).
- Lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu s měřitelnými (podle RECIST 1.1) nebo neměřitelnými lézemi.
- Alespoň jedna nebo více z následujících bodových mutací ESR1 hodnocených v bezbuněčné cirkulující nádorové DNA (ctDNA) získané ze vzorku krve (plazmy) nebo tkáně: Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R, L536Q nebo Y537N. Sbírka vzorků ctDNA musí být získána do 30 dnů před randomizací, aby se určila způsobilost a výchozí stav. Poznámka: K určení způsobilosti lze použít předchozí genomický test potvrzující, že subjekt má mutaci ESR1; do 30 dnů od randomizace však musí být odebrán také vzorek ESR1.
- Subjekty, které nedostaly cytotoxickou chemoterapii nebo ty, které dostaly jeden režim cytotoxické chemoterapie v neoadjuvantním nebo adjuvantním nastavení před vstupem do studie a/nebo ne více než jeden režim chemoterapie pro metastatický karcinom prsu. Před vstupem do studie musí být jedinci bez jakékoli akutní toxicity chemoterapie s výjimkou alopecie a periferní neuropatie II. stupně.
- Skóre výkonu ECOG 0 nebo 1.
Přiměřená funkce orgánů, jak ukazuje:
- absolutní počet neutrofilů (ANC) >/=1 500 buněk/mm3
- počet krevních destiček ≤ 100 000 buněk/mm3
- hemoglobin >/=9,0 g/dl
- Hladiny ALT a AST ≤ 2,5 horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5 v přítomnosti viscerálních metastáz
- celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 X ULN (≤ 3 X ULN u subjektů, o nichž je známo, že mají Gilbertův syndrom)
- hladina alkalické fosfatázy ≤ 2,5 X ULN
- clearance kreatininu 40 ml/min nebo vyšší, vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce
- Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), aktivovaný parciální tromboplastin (aPTT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) < 2,0 X ULN.
- Schopný polykat tablety.
- Schopnost porozumět a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas před jakýmkoliv screeningovým postupem.
Kritéria vyloučení:
- Předchozí užívání everolimu nebo jiného savčího inhibitoru rapamycinu (mTOR) nebo inhibitorů fosfoinositid 3-kinázy (PI3K) je vyloučeno, pokud není přerušeno z jiných důvodů, než je progrese onemocnění.
- Přítomnost mozkových metastáz.
- Lymfangitická karcinomatóza postihující plíce.
- Blížící se viscerální krize vyžadující cytotoxickou chemoterapii podle hodnocení zkoušejícího.
- Radioterapie během 30 dnů před randomizací s výjimkou případu lokalizované radioterapie pro analgetické účely nebo pro lytické léze s rizikem zlomeniny, kterou lze poté dokončit do 7 dnů před randomizací. Subjekty se před randomizací musely zotavit z toxicity radioterapie.
- Syndrom dlouhého QTC v anamnéze nebo QTC > 480 ms.
- Plicní embolie (PE) nebo hluboká žilní trombóza (DVT) v anamnéze během posledních 6 měsíců nebo jakákoli známá trombofilie. Subjekty stabilní na antikoagulanciích pro udržovací léčbu jsou způsobilé, pokud se DVT a/nebo PE vyskytly > 6 měsíců před zařazením a neexistuje žádný důkaz pro aktivní trombózu. Použití nízké dávky ASA je povoleno.
- Jakákoli významná komorbidita, která by ovlivnila studii nebo bezpečnost subjektu.
- Anamnéza pozitivního viru lidské imunodeficience (HIV), viru hepatitidy B (HBV) nebo viru hepatitidy C (HCV) při screeningu. Subjekty vyléčené z hepatitidy C (bez virové nálože) jsou způsobilé.
- Malignita v anamnéze za posledních 5 let (kromě karcinomu prsu), kromě bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže kurativního chirurgického zákroku, nebo časného stadia karcinomu děložního čípku.
- Anamnéza vaginálního krvácení za poslední rok, pokud není zdokumentováno, že krvácení bylo způsobeno jinými než děložními příčinami (např. vaginální atrofie).
- Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický tlak vsedě > 160 mm Hg nebo diastolický tlak > 100 mm Hg při screeningu.
- Historie nedodržování léčebných režimů.
- Neochotný nebo neschopný dodržet protokol.
- Aktuální účast na jakémkoli klinickém výzkumném hodnocení zahrnujícím hodnocený lék nebo zařízení během posledních 30 dnů.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Lasofoxifen
5 mg/den perorálního lasofoxifenu
|
Antineoplastická látka antagonista estrogenového receptoru
|
|
Aktivní komparátor: Fulvestrant
500 mg fulvestrantu intramuskulárně (IM)
|
Antineoplastická látka antagonista estrogenového receptoru
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: ukončením studia v průměru 1 rok
|
PFS je definován jako interval od data randomizace do dřívějšího data první dokumentované radiografické progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny
|
ukončením studia v průměru 1 rok
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra klinického přínosu (CBR)
Časové okno: ukončením studia v průměru 1 rok
|
CBR je definováno jako procento všech subjektů s úplnou nebo částečnou odpovědí; nebo stabilní onemocnění po dobu >/=24 týdnů.
|
ukončením studia v průměru 1 rok
|
|
Míra objektivní odezvy (ORR)
Časové okno: ukončením studia v průměru 1 rok
|
ORR je definováno jako procento subjektů buď s kompletní odpovědí (CR) nebo částečnou odpovědí (PR), jak je hodnoceno podle kritérií RECIST 1.1.
|
ukončením studia v průměru 1 rok
|
|
Celkové přežití (OS)
Časové okno: ukončením studia v průměru 1 rok
|
OS je definován jako doba od randomizace do smrti z jakékoli příčiny.
|
ukončením studia v průměru 1 rok
|
|
Výskyt nežádoucích příhod (AE) a závažných AE
Časové okno: ukončením studia v průměru 1 rok
|
Při každé návštěvě se posoudí typ, závažnost (odstupňovaná podle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE verze 5.0]), průběh, trvání, závažnost a vztah ke studijní léčbě.
|
ukončením studia v průměru 1 rok
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Paul V. Plourde, MD, Sermonix Pharmaceuticals
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary podle místa
- Novotvary
- Kožní choroby
- Nemoci prsu
- Onemocnění kůže a pojivové tkáně
- Novotvary prsu
- Hormony
- Hormony, hormonální náhražky a antagonisté hormonů
- Polycyklické sloučeniny
- Steroidy
- Sloučeniny roztaveného kruhu
- Estradiol
- Estreny
- Estranes
- Estradiolové kongenery
- Gonadal steroidní hormony
- Gonadální hormony
- Fulvestrant
- Lasofoxifen
Další identifikační čísla studie
- SMX 18001
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .