A Lasofoxifene Versus Fulvestrant értékelése előrehaladott vagy metasztatikus ER+/HER2- mellrákban ESR1 mutációval

Bevételi kritériumok:

1. Pre- vagy posztmenopauzális.

   A posztmenopauzás nőket a következőképpen határozzák meg:

   1. ≥60 éves, és nem volt hüvelyi vérzés az előző évhez képest, vagy
   2. 60 évnél fiatalabb "korai menopauza" vagy "korai petefészek-elégtelenség" nyilvánul meg legalább 1 évig tartó másodlagos amenorrhoeával és a follikulus stimuláló hormon (FSH) és az ösztradiol szintjével a postmenopauzális tartományban az intézményi szabványok szerint, vagy
   3. műtéti menopauza kétoldali petefészek-eltávolítással. Megjegyzés: az összes többi bekerülési kritériumot teljesítő premenopauzás nőknél petefészek-szuppressziót (például Lupron) kell fenntartani a vizsgálat során, és az alanyoknak megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a terhesség megelőzése érdekében.
2. Az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság/Amerikai Patológusok Kollégiuma (ASCO/CAP) szerint, ha lehetséges, biopsziát kell venni az áttétes emlőrákszövetből, hogy szövettani vagy citológiailag megerősítsék az ER+ és HER2-betegséget, a helyi laboratórium által értékelt módon. tárgylemezek, paraffinblokkok vagy paraffinminták segítségével. Ha a biopszia nem lehetséges, az eredeti diagnózis időpontjában nyert szövetből származó ER és HER2 állapotnak meg kell erősítenie, hogy az alany rákja ER+ és HER2-.
3. Lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrák, AI-n történő progresszió radiológiai vagy klinikai bizonyítékával, előrehaladott emlőrák CDK 4/6 gátlójával kombinálva, és igazoltan előzetesen érzékeny az endokrin terápiára (kiújulás vagy progresszió legalább 12 hónapos kezelés után a metasztázisban beállítás).
4. Lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrák mérhető (a RECIST 1.1 szerint) vagy nem mérhető elváltozásokkal.
5. A vérből (plazmából) vagy szövetmintából nyert, sejtmentesen keringő tumor DNS-ben (ctDNS) kimutatott ESR1 mutációk közül legalább egy vagy több: Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R, L536Q vagy Y537N. A ctDNS mintát a véletlenszerű besorolást megelőző 30 napon belül be kell szerezni a jogosultság és az alapvonal meghatározásához. Megjegyzés: egy előzetes genomikai teszt, amely megerősíti, hogy az alany ESR1 mutációval rendelkezik, használható a jogosultság meghatározására; ugyanakkor ESR1 mintát is kell venni a randomizálást követő 30 napon belül.
6. Azok az alanyok, akik nem kaptak citotoxikus kemoterápiát, vagy akik egy citotoxikus kemoterápiás sémát kaptak neoadjuváns vagy adjuváns környezetben a vizsgálatba való belépés előtt és/vagy nem több, mint egy kemoterápiás sémát metasztatikus emlőrák esetén. A vizsgálatba való belépés előtt az alanyoknak mentesnek kell lenniük minden kemoterápiás akut toxicitástól, kivéve az alopeciát és a II. fokozatú perifériás neuropátiát.
7. Az ECOG teljesítmény pontszáma 0 vagy 1.

8. Megfelelő szervműködés, amit a következők mutatnak:

   1. abszolút neutrofilszám (ANC) >/=1500 sejt/mm3
   2. vérlemezkeszám ≤100 000 sejt/mm3
   3. hemoglobin >/=9,0 g/dl
   4. Az ALT és AST szint ≤2,5 a normál felső határa (ULN) vagy ≤5 zsigeri áttét jelenlétében
   5. teljes szérum bilirubin ≤ 1,5 X ULN (≤ 3 X ULN olyan alanyoknál, akikről ismert, hogy Gilbert-szindrómás)
   6. alkalikus foszfatáz szint ≤ 2,5 X ULN
   7. kreatinin-clearance 40 ml/perc vagy nagyobb, a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva
   8. Nemzetközi normalizált arány (INR), aktivált parciális tromboplasztin (aPTT) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) <2,0 X ULN.
9. Képes lenyelni a tablettákat.
10. Képes megérteni és önkéntesen aláírni egy írásos, tájékozott beleegyezést bármilyen szűrési eljárás előtt.

Kizárási kritériumok:

1. Az everolimusz vagy a rapamicin (mTOR) gátló vagy foszfoinozitid 3-kináz gátló (PI3K) gátló más emlős célpont korábbi alkalmazása kizárt, kivéve, ha a kezelést a betegség progresszióján kívüli okok miatt hagyták abba.
2. Az agyi metasztázisok jelenléte.
3. A tüdőt érintő limfangitikus carcinomatosis.
4. Közelgő zsigeri krízis, amely citotoxikus kemoterápiát igényel, a vizsgáló értékelése szerint.
5. Sugárterápia a randomizálást megelőző 30 napon belül, kivéve a fájdalomcsillapító célú lokalizált sugárkezelést vagy a törésveszélyes lítikus elváltozásokat, amelyek a randomizálást megelőző 7 napon belül befejezhetők. Az alanyoknak a randomizálás előtt fel kell gyógyulniuk a sugárterápiás toxicitásból.
6. Hosszú QTC szindróma vagy >480 ms QTC a kórtörténetben.
7. Tüdőembólia (PE) vagy mélyvénás trombózis (DVT) a kórelőzményében az elmúlt 6 hónapban, vagy bármilyen ismert thrombophilia. Azok az alanyok, akiknek stabil alvadásgátló kezelésben részesültek, mindaddig jogosultak, amíg a DVT és/vagy a PE több mint 6 hónappal a felvétel előtt történt, és nincs bizonyíték aktív trombózisra. Kis dózisú ASA használata megengedett.
8. Bármilyen jelentős társbetegség, amely hatással lehet a vizsgálatra vagy az alany biztonságára.
9. Pozitív humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) a szűréskor. A hepatitis C-ből (nincs vírusterhelés) gyógyult alanyok jogosultak.
10. Rosszindulatú daganat az elmúlt 5 évben (kivéve az emlőrákot), kivéve a műtéttel gyógyítólag kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómát vagy a korai stádiumú méhnyakrákot.
11. Hüvelyi vérzés a kórtörténetben az elmúlt évben, kivéve, ha dokumentálják, hogy a vérzést nem méhen belüli okok okozták (pl. hüvelysorvadás).
12. Kontrollálatlan hypertonia: ülő szisztolés nyomás >160 Hgmm vagy diasztolés nyomás >100 Hgmm a szűréskor.
13. Az orvosi kezelési rendek be nem tartása a kórtörténetben.
14. Nem akarja vagy nem tudja betartani a protokollt.
15. Jelenlegi részvétel bármely olyan klinikai kutatásban, amely vizsgálati gyógyszert vagy eszközt tartalmaz az elmúlt 30 napban.