Bewertung von Lasofoxifen im Vergleich zu Fulvestrant bei fortgeschrittenem oder metastasiertem ER+/HER2-Brustkrebs mit einer ESR1-Mutation

Einschlusskriterien:

1. Prä- oder postmenopausal.

   Postmenopausale Frauen sind definiert als:

   1. ≥ 60 Jahre alt ohne Vaginalblutung im Vorjahr oder
   2. < 60 Jahre mit „vorzeitiger Menopause“ oder „vorzeitiger Ovarialinsuffizienz“ manifestieren sich mit sekundärer Amenorrhoe seit mindestens 1 Jahr und follikelstimulierendem Hormon (FSH) und Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich nach institutionellen Standards, oder
   3. chirurgische Menopause mit bilateraler Ovarektomie. Hinweis: Frauen vor der Menopause, die alle anderen Aufnahmekriterien erfüllen, müssen während der Studie weiterhin eine ovarielle Suppression (z. B. Lupron) erhalten, und den Probanden wird geraten, eine geeignete Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.
2. Wenn möglich, wird eine Biopsie von metastasiertem Brustkrebsgewebe durchgeführt, um eine histologische oder zytologische Bestätigung der ER+- und HER2-Krankheit zu liefern, wie von einem örtlichen Labor beurteilt, gemäß der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP). Richtlinien, unter Verwendung von Objektträgern, Paraffinblöcken oder Paraffinproben. Wenn eine Biopsie nicht möglich ist, muss der ER- und HER2-Status aus dem zum Zeitpunkt der ursprünglichen Diagnose entnommenen Gewebe bestätigen, dass der Krebs des Probanden ER+ und HER2- ist.
3. Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs mit radiologischem oder klinischem Nachweis einer Progression unter einem AI in Kombination mit einem CDK 4/6-Inhibitor für fortgeschrittenen Brustkrebs mit nachgewiesener vorheriger Sensitivität gegenüber einer endokrinen Therapie (Rezidiv oder Progression nach mindestens 12-monatiger Behandlung im metastasierten Einstellung).
4. Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs mit entweder messbaren (gemäß RECIST 1.1) oder nicht messbaren Läsionen.
5. Mindestens eine oder mehrere der folgenden ESR1-Punktmutationen, bestimmt in zellfreier zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA), die aus einer Blut- (Plasma-) oder Gewebeprobe gewonnen wurde: Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R, L536Q oder Y537N. Die ctDNA-Probensammlung muss innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung erhalten werden, um die Eignung und den Ausgangswert zu bestimmen. Hinweis: Ein vorheriger Genomtest, der bestätigt, dass das Subjekt eine ESR1-Mutation hat, kann verwendet werden, um die Eignung zu bestimmen; innerhalb von 30 Tagen nach der Randomisierung muss jedoch auch eine ESR1-Probe entnommen werden.
6. Probanden, die keine zytotoxische Chemotherapie erhalten haben oder die vor Beginn der Studie ein neoadjuvantes oder adjuvantes zytotoxisches Chemotherapieschema und/oder nicht mehr als ein Chemotherapieschema für metastasierenden Brustkrebs erhalten haben. Die Probanden müssen vor Studieneintritt frei von jeglicher akuter Toxizität der Chemotherapie sein, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie Grad II.
7. ECOG-Leistungsbewertung von 0 oder 1.

8. Angemessene Organfunktion wie gezeigt durch:

   1. absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1.500 Zellen/mm3
   2. Thrombozytenzahl ≤ 100.000 Zellen/mm3
   3. Hämoglobin >/= 9,0 g/dl
   4. ALT- und AST-Spiegel ≤ 2,5 der oberen Normgrenze (ULN) oder ≤ 5 bei Vorhandensein von viszeralen Metastasen
   5. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom)
   6. alkalischer Phosphatasespiegel ≤ 2,5 x ULN
   7. Kreatinin-Clearance von 40 ml/min oder mehr, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel
   8. International Normalized Ratio (INR), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 2,0 X ULN.
9. Kann Tabletten schlucken.
10. Kann vor Screening-Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

1. Die frühere Anwendung von Everolimus oder anderen Target-of-Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren oder Phosphoinositid-3-kinase-Inhibitoren (PI3K)-Inhibitoren bei Säugetieren ist ausgeschlossen, es sei denn, die Behandlung wurde aus anderen Gründen als der Krankheitsprogression abgebrochen.
2. Vorhandensein von Hirnmetastasen.
3. Lymphangitische Karzinomatose mit Beteiligung der Lunge.
4. Drohende viszerale Krise, die eine zytotoxische Chemotherapie erfordert, wie vom Prüfarzt beurteilt.
5. Strahlentherapie innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung, außer im Falle einer lokalisierten Strahlentherapie zu analgetischen Zwecken oder bei lytischen Läsionen mit Frakturrisiko, die dann innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung abgeschlossen werden kann. Die Probanden müssen sich vor der Randomisierung von Strahlentherapie-Toxizitäten erholt haben.
6. Anamnestisches Long-QTC-Syndrom oder ein QTC von >480 ms.
7. Vorgeschichte einer Lungenembolie (PE) oder tiefen Venenthrombose (DVT) innerhalb der letzten 6 Monate oder einer bekannten Thrombophilie. Probanden, die auf Antikoagulanzien zur Erhaltung stabil sind, sind geeignet, solange die TVT und / oder LE > 6 Monate vor der Einschreibung aufgetreten sind und es keine Hinweise auf eine aktive Thrombose gibt. Die Anwendung von niedrig dosiertem ASS ist erlaubt.
8. Jede signifikante Komorbidität, die sich auf die Studie oder die Sicherheit des Probanden auswirken würde.
9. Geschichte eines positiven humanen Immunschwächevirus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening. Probanden, die von Hepatitis C geheilt sind (keine Viruslast), sind teilnahmeberechtigt.
10. Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre (außer Brustkrebs), außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, die kurativ durch eine Operation behandelt wurden, oder Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium.
11. Vorgeschichte von vaginalen Blutungen im letzten Jahr, es sei denn, es ist dokumentiert, dass die Blutung auf nicht-uterine Ursachen zurückzuführen ist (z. vaginale Atrophie).
12. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Druck >160 mm Hg im Sitzen oder diastolischer Druck >100 mm Hg beim Screening.
13. Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien.
14. Nicht bereit oder nicht in der Lage, das Protokoll einzuhalten.
15. Aktuelle Teilnahme an einer klinischen Forschungsstudie mit einem Prüfpräparat oder -gerät innerhalb der letzten 30 Tage.