在具有 ESR1 突变的晚期或转移性 ER+/HER2- 乳腺癌中，拉索昔芬与氟维司群的评价
一项开放标签、随机、多中心研究，评估拉索昔芬相对于氟维司群治疗局部晚期或转移性 ER+/HER2- 乳腺癌伴 ESR1 突变的绝经前和绝经后妇女的活性
这是一项开放标签、随机、多中心研究，评估拉索昔芬相对于氟维司群的活性，用于治疗患有局部晚期或转移性 ER+/HER2- 乳腺癌且具有获得性 ESR1 突变且疾病进展的绝经前和绝经后妇女芳香化酶抑制剂 (AI) 与细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂联合使用。
主要目的是评估 5 mg lasofoxifene 相对于氟维司群的无进展生存期 (PFS)，用于治疗局部晚期或转移性雌激素受体阳性 (ER+)/人表皮生长因子 2 阴性 (HER2-) 的绝经前和绝经后妇女) 具有雌激素受体 1 (ESR1) 突变的乳腺癌。
次要目标是评估：
- 临床受益率 (CBR) 和客观缓解率 (ORR)
- 反应持续时间
- 响应时间
- 总生存期（OS）
- 拉索昔芬的药代动力学
- 生活质量 (QoL)：生活质量 (QoL)：阴道评估量表 (VAS) 和外阴评估量表 (VuAS) 问卷
- 拉索昔芬的安全性
- 对各种 ESR1 突变（Y537S、Y537C、D538G、E380Q、S463P、V534E、P535H、L536H、L536P、L536R、L536Q 或 Y537N）的反应。
研究概览
详细说明
Lasofoxifene 是一种有效的 SERM，已在非临床模型中证明可以预防和治疗乳腺癌。 在一项大型临床骨质疏松症试验中，拉索昔芬降低了 ER+ 乳腺癌的发病率，这很可能代表了对临床上无法检测到的乳腺癌的有益影响。 基于他莫昔芬和氟维司群所见的结果，临床和非临床结果并不意外，因为作用机制相似。 此外，拉索昔芬在绝经后妇女中的安全性已得到充分证实，因此研究拉索昔芬治疗乳腺癌的临床试验在科学上是合理的。
当接受目前批准的内分泌治疗时，具有 ESR1 突变的受试者具有内分泌抵抗和较短的进展时间。 对可在这一人群中提供更大疗效的内分泌药物存在未满足的医疗需求。 拉索昔芬的非临床体外和体内研究已证明其疗效。 如果这种益处转化为具有 ESR1 突变乳腺癌细胞的受试者，则将提供除氟维司群之外的重要治疗选择。 该试验招募的人群是晚期乳腺癌患者，他们接受了 AI 联合细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂的治疗，并且有 ESR1 突变。 从未对内分泌药物在该人群中的疗效进行过前瞻性研究。 出于这个原因，本研究将在一项随机 2 期试验中评估拉索昔芬与比较剂的对比，以更好地评估效果的大小，并提供数据来估计 3 期样本量。
在非临床和临床研究中，氟维司群在 ESR1 突变的乳腺癌细胞中均显示出活性，并将在该 2 期研究中用作比较药物，以更好地确定拉索昔芬的相对临床疗效。 将使用 FDA 批准的氟维司群剂量。
氟维司群给药的一个主要限制因素是其溶解度差，需要肌内注射。 给药体积限制了可以给药的剂量。 最初的临床试验每月一次将 250 毫克氟维司群加入 5 毫升蓖麻油中，单次注射。 由于 IM 注射耐受性良好，因此研究了负荷和更高剂量。 这被发现具有可接受的耐受性并导致更大的功效。 受给药量的限制，无法进一步研究更高剂量的氟维司群。
一旦受试者同意参加研究，筛选测试将在入组后 30 天内进行。
所有符合资格标准的受试者将首先被分层为具有内脏转移的那些和那些没有内脏转移的那些。 然后将这些分层组中的每一个进一步分层为具有 Y537S ESR1 突变的组和没有该特定突变的组。 然后，每个分层组将按 1:1 的比例随机分配，在第 1、15 和 29 天接受 5 mg/d 口服拉索昔芬或 500 mg 氟维司群肌内注射 (IM)，此后每 4 周一次。 治疗将持续到疾病进展的影像学或临床证据。 在治疗的第一个月，将每 2 周对登记的受试者进行一次检查，然后每月检查一次，直到出现进展。 每 8 周进行一次疗效评估。
对于随机接受拉索昔芬的受试者，将抽取血样以评估群体 PK。 从第 0 次访问（第 1 天）开始到最终/ET 访问在每次访问时收集血清样本，以在下面列出的时间点测量血清拉索昔芬浓度。 将在下一次摄入拉索昔芬剂量之前收集用于 PK 分析的血清样本。 必须记录所有受试者前一天的实际给药时间和日期以及就诊当天的给药时间和 PK 血液采样时间/日期。 在临床实验室血液采样之前收集药代动力学样本。
最多 100 名受试者将被随机分配，预计所有参与研究的受试者都将接受治疗，直到记录到疾病进展。 据估计，该研究将在 12 至 18 个月内完全招募，并在分析主要结果指标之前再进行 12 个月的随访。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Be'er Sheva、以色列、84101
- Soroka University Medical Center
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Jerusalem、以色列、9112001
- Hadassah Ein Kerem Medical Center
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Petah tikva、以色列、49100
- Rabin Medical Center
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Ramat Gan、以色列、52656021
- Sheba Medical Center
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Ontario
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Ottawa、Ontario、加拿大、K1H8L6
- The Ottawa Hospital
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Toronto、Ontario、加拿大、M4N3M5
- Sunnybrook Health Sciences Center
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Quebec
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Chicoutimi、Quebec、加拿大、G7H5H6
- CIUSSS de Saguenay-Lac-Saint Jean
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Montréal、Quebec、加拿大、H3T1E2
- Jewish General Hospital
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Montréal、Quebec、加拿大、H4A3J1
- McGill University Health Centre
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Arizona
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Phoenix、Arizona、美国、85054
- Mayo Clinic Arizona
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Yuma、Arizona、美国、85364
- Yuma Regional Medical Center (JIT)
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California
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Duarte、California、美国、91010
- City of Hope Comprehensive Cancer
-
Fountain Valley、California、美国、92708
- Compassionate Care Research Group
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San Francisco、California、美国、94115
- UCSF Cancer Center
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Colorado
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Longmont、Colorado、美国、80501
- Rocky Mountain Cancer Centers
-
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Florida
-
Jacksonville、Florida、美国、32224
- Mayo Clinic Florida
-
Miami、Florida、美国、33176
- Miami Cancer Institute
-
Ocala、Florida、美国、34474
- Ocala Oncology Center (JIT)
-
Tallahassee、Florida、美国、32308
- Florida Cancer Specialists
-
Winter Haven、Florida、美国、33880
- The Bond Clinic Cancer & Research Center.
-
-
Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Emory University
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-
Hawaii
-
Honolulu、Hawaii、美国、96813
- Hawaii Cancer Care (JIT)
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-
Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60637
- University of Chicago
-
Chicago、Illinois、美国、60611
- Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University
-
Peoria、Illinois、美国、61615
- Illinois Cancer Care (JIT)
-
Urbana、Illinois、美国、61801
- Carle Cancer Center
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Indiana
-
South Bend、Indiana、美国、46601
- Beacon Health (JIT)
-
-
Kentucky
-
Louisville、Kentucky、美国、40202
- University of Louisville / James Graham Brown Cancer Center
-
-
Maryland
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Frederick、Maryland、美国、21702
- FMH James M Stockman Cancer Institute (JIT)
-
-
Minnesota
-
Rochester、Minnesota、美国、55902
- Mayo Clinic
-
-
Mississippi
-
Hattiesburg、Mississippi、美国、39401
- Hattiesburg Clinic Hematology/Oncology
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Missouri
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Kansas City、Missouri、美国、64111
- Saint Luke's Cancer Institute
-
Kansas City、Missouri、美国、64132
- HCA Midwest Health
-
Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University School of Medicine
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Nevada
-
Las Vegas、Nevada、美国、89128
- Comprehensive Cancer Centers of Nevada (JIT)
-
-
New Jersey
-
Belleville、New Jersey、美国、07203
- New Jersey Cancer Care and Blood Disorders (JIT)
-
Florham Park、New Jersey、美国、07932
- Summit Medical Group (JIT)
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-
New York
-
Buffalo、New York、美国、14263
- Roswell Park Comprehensive Cancer Center
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North Carolina
-
Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke University Medical Center
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Ohio
-
Cincinnati、Ohio、美国、45220
- TriHealth Cancer Institute
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Columbus、Ohio、美国、43210
- The Ohio State University - Comprehensive Cancer Center
-
Columbus、Ohio、美国、43221
- Ohio Health (JIT)
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Pennsylvania
-
Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
- UPMC Hillman Cancer Center
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-
South Dakota
-
Sioux Falls、South Dakota、美国、57104
- Sanford Cancer Center (JIT)
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Tennessee
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Chattanooga、Tennessee、美国、37404
- Tennessee Oncology Chattanooga
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Germantown、Tennessee、美国、38138
- West Cancer Center
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Nashville、Tennessee、美国、37203
- Tennessee Oncology/SCRI
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Texas
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Dallas、Texas、美国、75230
- Mary Crowley Cancer Research (JIT)
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Houston、Texas、美国、77024
- Oncology Consultants (JIT)
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Utah
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Salt Lake City、Utah、美国、84102
- Utah Cancer Specialists (JIT)
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Virginia
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Newport News、Virginia、美国、23601
- Peninsula Cancer Institute
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
绝经前或绝经后。
绝经后妇女被定义为：
- ≥60岁且上一年没有阴道流血，或
- <60 岁“过早绝经”或“卵巢早衰”表现为继发性闭经至少 1 年，卵泡刺激素 (FSH) 和雌二醇水平在绝经后范围内，符合机构标准，或
- 双侧卵巢切除术手术绝经。 注意：符合所有其他入选标准的绝经前妇女必须在研究期间维持卵巢抑制（如亮丙瑞林），并建议受试者使用适当的避孕措施来预防怀孕。
- 根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会 (ASCO/CAP) 的说法，如果可能，将获得转移性乳腺癌组织的活组织检查，以提供由当地实验室评估的 ER+ 和 HER2- 疾病的组织学或细胞学确认指南，使用载玻片、石蜡块或石蜡样品。 如果无法进行活检，则在最初诊断时获得的组织的 ER 和 HER2 状态必须确认受试者的癌症是 ER+ 和 HER2-。
- 局部晚期或转移性乳腺癌，放射学或临床证据表明 AI 联合 CDK 4/6 抑制剂治疗晚期乳腺癌，并证明对内分泌治疗敏感（转移性乳腺癌治疗至少 12 个月后复发或进展）环境）。
- 具有可测量（根据 RECIST 1.1）或不可测量病变的局部晚期或转移性乳腺癌。
- 在从血液（血浆）或组织样本中获得的无细胞循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中评估的至少一个或多个以下 ESR1 点突变：Y537S、Y537C、D538G、E380Q、S463P、V534E、P535H、L536H、 L536P、L536R、L536Q 或 Y537N。 ctDNA 样本集合必须在随机化前 30 天内获得，以确定资格和基线。 注意：确认受试者具有 ESR1 突变的先前基因组测试可用于确定资格；但是，还必须在随机化后 30 天内收集 ESR1 样本。
- 未接受过细胞毒性化疗的受试者，或在进入试验前已在新辅助或辅助环境中接受过一种细胞毒性化疗方案和/或不超过一种转移性乳腺癌化疗方案的受试者。 在进入研究之前，受试者必须没有所有化疗急性毒性，脱发和 II 级周围神经病变除外。
- ECOG 表现得分为 0 或 1。
足够的器官功能如下所示：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >/=1,500 个细胞/mm3
- 血小板计数≤100,000个细胞/mm3
- 血红蛋白 >/=9.0 g/dl
- ALT 和 AST 水平≤2.5 正常上限 (ULN) 或≤5 存在内脏转移
- 总血清胆红素≤1.5 X ULN（对于已知患有吉尔伯特综合征的受试者，≤ 3 X ULN）
- 碱性磷酸酶水平 ≤ 2.5 X ULN
- 根据 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 40 毫升/分钟或更高
- 国际标准化比值 (INR)、活化部分凝血活酶 (aPTT) 或部分凝血活酶时间 (PTT) <2.0 X ULN。
- 能吞服药片。
- 在任何筛选程序之前能够理解并自愿签署书面知情同意书。
排除标准：
- 排除先前使用依维莫司或其他哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 抑制剂或磷酸肌醇 3-激酶抑制剂 (PI3K) 抑制剂，除非因疾病进展以外的原因停药。
- 存在脑转移。
- 累及肺的淋巴管癌病。
- 由研究者评估需要细胞毒性化疗的迫在眉睫的内脏危机。
- 随机分组前 30 天内进行放疗，但出于镇痛目的或对有骨折风险的溶解性病变进行局部放疗的情况除外，这些放疗可以在随机分组前 7 天内完成。 受试者必须在随机化之前从放射治疗毒性中恢复过来。
- 长 QTC 综合征或 >480 ms 的 QTC 病史。
- 最近 6 个月内有肺栓塞 (PE) 或深静脉血栓形成 (DVT) 史或任何已知的血栓形成倾向。 只要 DVT 和/或 PE 发生在入组前 >6 个月并且没有活动性血栓形成的证据，接受抗凝血剂维持治疗稳定的受试者就是合格的。 允许使用低剂量 ASA。
- 任何会影响研究或受试者安全的重大合并症。
- 筛选时人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 呈阳性的病史。 治愈丙型肝炎（无病毒载量）的受试者符合条件。
- 过去 5 年内有恶性肿瘤病史（不包括乳腺癌），但通过手术治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或早期宫颈癌除外。
- 过去一年有阴道出血史，除非有文件证明出血是由于非子宫原因（例如 阴道萎缩）。
- 不受控制的高血压定义为筛选时坐位收缩压 >160 mm Hg 或舒张压 >100 mm Hg。
- 不遵守医疗方案的历史。
- 不愿意或不能遵守协议。
- 在过去 30 天内当前参与涉及研究药物或设备的任何临床研究试验。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：拉索昔芬
5 mg/d 口服拉索昔芬
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雌激素受体拮抗剂抗肿瘤药
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有源比较器：氟维司群
500 毫克氟维司群肌肉注射 (IM)
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雌激素受体拮抗剂抗肿瘤药
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：通过学习完成，平均1年
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PFS 定义为从随机分组日期到较早日期首次记录到影像学进展或因任何原因死亡的时间间隔
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通过学习完成，平均1年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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临床受益率 (CBR)
大体时间：通过学习完成，平均1年
|
CBR 定义为具有完全或部分反应的所有受试者的百分比；或疾病稳定 >/=24 周。
|
通过学习完成，平均1年
|
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客观缓解率 (ORR)
大体时间：通过学习完成，平均1年
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ORR 被定义为根据 RECIST 1.1 标准评估的具有完全反应（CR）或部分反应（PR）的受试者的百分比。
|
通过学习完成，平均1年
|
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总生存期（OS）
大体时间：通过学习完成，平均1年
|
OS 定义为从随机分组到因任何原因死亡的时间。
|
通过学习完成，平均1年
|
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不良事件 (AE) 和严重 AE 的发生率
大体时间：通过学习完成，平均1年
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类型、严重程度（根据不良事件通用术语标准 [CTCAE 5.0 版] 分级）、病程、持续时间、严重程度以及与研究治疗的关系将在每次访视时进行评估
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通过学习完成，平均1年
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Paul V. Plourde, MD、Sermonix Pharmaceuticals
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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拉索昔芬的临床试验
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Sermonix Pharmaceuticals Inc.主动，不招人