Avaliação de lasofoxifeno versus fulvestrant em câncer de mama ER+/HER2- avançado ou metastático com uma mutação ESR1

Critério de inclusão:

1. Pré ou pós-menopausa.

   As mulheres na pós-menopausa são definidas como:

   1. ≥60 anos de idade sem sangramento vaginal no ano anterior, ou
   2. <60 anos com "menopausa prematura" ou "insuficiência ovariana prematura" manifesta-se com amenorréia secundária por pelo menos 1 ano e níveis de hormônio folículo estimulante (FSH) e estradiol na faixa pós-menopausa de acordo com os padrões institucionais, ou
   3. menopausa cirúrgica com ooforectomia bilateral. Nota: as mulheres na pré-menopausa que atendem a todos os outros critérios de entrada devem ser mantidas em supressão ovariana (como Lupron) durante o estudo e as participantes devem ser aconselhadas a usar contracepção adequada para prevenir a gravidez.
2. Se possível, uma biópsia de tecido de câncer de mama metastático será obtida para fornecer confirmação histológica ou citológica da doença ER+ e HER2- conforme avaliado por um laboratório local, de acordo com a American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) diretrizes, usando lâminas, blocos de parafina ou amostras de parafina. Se uma biópsia não for possível, o status de ER e HER2 do tecido obtido no momento do diagnóstico original deve confirmar que o câncer do sujeito é ER+ e HER2-.
3. Câncer de mama localmente avançado ou metastático com evidência radiológica ou clínica de progressão em um AI em combinação com um inibidor de CDK 4/6 para câncer de mama avançado com sensibilidade prévia demonstrada à terapia endócrina (recorrência ou progressão após pelo menos 12 meses de tratamento no câncer de mama metastático contexto).
4. Câncer de mama localmente avançado ou metastático com lesões mensuráveis ​​(de acordo com RECIST 1.1) ou não mensuráveis.
5. Pelo menos uma ou mais das seguintes mutações pontuais de ESR1 avaliadas no DNA tumoral circulante livre de células (ctDNA) obtido de uma amostra de sangue (plasma) ou tecido: Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R, L536Q ou Y537N. A coleta de amostra de ctDNA deve ser obtida até 30 dias antes da randomização para determinar a elegibilidade e a linha de base. Observação: um teste genômico anterior confirmando que o sujeito tem uma mutação ESR1 pode ser usado para determinar a elegibilidade; no entanto, uma amostra de ESR1 também deve ser coletada em até 30 dias após a randomização.
6. Indivíduos que não receberam quimioterapia citotóxica ou aqueles que receberam um regime de quimioterapia citotóxica no cenário neoadjuvante ou adjuvante antes da entrada no estudo e/ou não mais de um regime de quimioterapia para câncer de mama metastático. Os indivíduos devem estar livres de toda a toxicidade aguda da quimioterapia, excluindo alopecia e neuropatia periférica de Grau II antes da entrada no estudo.
7. Pontuação de desempenho ECOG de 0 ou 1.

8. Função adequada do órgão, conforme demonstrado por:

   1. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >/= 1.500 células/mm3
   2. contagem de plaquetas ≤100.000 células/mm3
   3. hemoglobina >/=9,0 g/dl
   4. Níveis de ALT e AST ≤2,5 limite superior do normal (LSN) ou ≤5 na presença de metástase visceral
   5. bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​X LSN (≤ 3 X LSN para indivíduos com síndrome de Gilbert)
   6. nível de fosfatase alcalina ≤ 2,5 X LSN
   7. depuração de creatinina de 40 ml/min ou superior, conforme calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault
   8. Razão normalizada internacional (INR), tromboplastina parcial ativada (aPTT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) <2,0 X LSN.
9. Capaz de engolir comprimidos.
10. Capaz de entender e assinar voluntariamente um consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento de triagem.

Critério de exclusão:

1. O uso prévio de everolimo ou outro inibidor de mamífero alvo da rapamicina (mTOR) ou inibidores de fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) é excluído, a menos que descontinuado por outros motivos que não a progressão da doença.
2. Presença de metástase cerebral.
3. Carcinomatose linfangítica envolvendo o pulmão.
4. Crise visceral iminente com necessidade de quimioterapia citotóxica conforme avaliado pelo investigador.
5. Radioterapia até 30 dias antes da randomização, exceto no caso de radioterapia localizada para fins analgésicos ou para lesões líticas com risco de fratura, que pode ser concluída até 7 dias antes da randomização. Os indivíduos devem ter se recuperado de toxicidades de radioterapia antes da randomização.
6. História de síndrome do QTC longo ou QTC >480 ms.
7. História de embolia pulmonar (EP) ou trombose venosa profunda (TVP) nos últimos 6 meses ou qualquer trombofilia conhecida. Indivíduos estáveis ​​com anticoagulantes para manutenção são elegíveis desde que a TVP e/ou EP tenham ocorrido >6 meses antes da inscrição e não haja evidência de trombose ativa. É permitido o uso de AAS em baixa dosagem.
8. Qualquer comorbidade significativa que impactaria o estudo ou a segurança do sujeito.
9. História de um vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) positivo na triagem. Indivíduos curados de hepatite C (sem carga viral) são elegíveis.
10. História de malignidade nos últimos 5 anos (excluindo câncer de mama), exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado curativamente por cirurgia ou câncer cervical em estágio inicial.
11. Histórico de sangramento vaginal no último ano, a menos que seja documentado que o sangramento foi devido a causas não uterinas (p. atrofia vaginal).
12. Hipertensão não controlada definida como pressão sistólica sentado > 160 mm Hg ou pressão diastólica > 100 mm Hg na triagem.
13. Histórico de não cumprimento de regimes médicos.
14. Não quer ou não pode cumprir o protocolo.
15. Participação atual em qualquer ensaio de pesquisa clínica envolvendo um medicamento ou dispositivo experimental nos últimos 30 dias.