Valutazione di Lasofoxifene rispetto a Fulvestrant nel carcinoma mammario ER+/HER2- avanzato o metastatico con mutazione ESR1

Criterio di inclusione:

1. Pre o postmenopausa.

   Le donne in postmenopausa sono definite come:

   1. ≥60 anni di età senza sanguinamento vaginale nell'anno precedente, o
   2. <60 anni con "menopausa precoce" o "insufficienza ovarica precoce" si manifestano con amenorrea secondaria da almeno 1 anno e livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo nel range postmenopausale secondo gli standard istituzionali, o
   3. menopausa chirurgica con ovariectomia bilaterale. Nota: le donne in premenopausa che soddisfano tutti gli altri criteri di ammissione devono essere mantenute in soppressione ovarica (come Lupron) durante lo studio e ai soggetti viene consigliato di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato per prevenire la gravidanza.
2. Se possibile, sarà ottenuta una biopsia del tessuto del carcinoma mammario metastatico per fornire conferma istologica o citologica della malattia ER+ e HER2- valutata da un laboratorio locale, secondo l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) linee guida, utilizzando vetrini, blocchi di paraffina o campioni di paraffina. Se una biopsia non è possibile, lo stato ER e HER2 dal tessuto ottenuto al momento della diagnosi originale deve confermare che il cancro del soggetto è ER+ e HER2-.
3. Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico con evidenza radiologica o clinica di progressione su un AI in combinazione con un inibitore CDK 4/6 per carcinoma mammario avanzato con dimostrata precedente sensibilità alla terapia endocrina (recidiva o progressione dopo almeno 12 mesi di trattamento nel carcinoma mammario metastatico collocamento).
4. Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico con lesioni misurabili (secondo RECIST 1.1) o non misurabili.
5. Almeno una o più delle seguenti mutazioni puntiformi ESR1 valutate nel DNA tumorale circolante libero (ctDNA) ottenuto da un campione di sangue (plasma) o tessuto: Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R, L536Q o Y537N. La raccolta del campione di ctDNA deve essere ottenuta entro 30 giorni prima della randomizzazione per determinare l'idoneità e il basale. Nota: un precedente test genomico che conferma che il soggetto ha una mutazione ESR1 può essere utilizzato per determinare l'idoneità; tuttavia, è necessario raccogliere anche un campione ESR1 entro 30 giorni dalla randomizzazione.
6. - Soggetti che non hanno ricevuto chemioterapia citotossica o che hanno ricevuto un regime di chemioterapia citotossica in ambito neo-adiuvante o adiuvante prima dell'ingresso nello studio e/o non più di un regime di chemioterapia per carcinoma mammario metastatico. I soggetti devono essere privi di qualsiasi tossicità acuta da chemioterapia esclusa l'alopecia e la neuropatia periferica di grado II prima dell'ingresso nello studio.
7. Punteggio delle prestazioni ECOG pari a 0 o 1.

8. Adeguata funzione degli organi come mostrato da:

   1. conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/=1.500 cellule/mm3
   2. conta piastrinica ≤100.000 cellule/mm3
   3. emoglobina >/=9,0 g/dl
   4. Livelli di ALT e AST ≤2,5 limite superiore della norma (ULN) o ≤5 in presenza di metastasi viscerali
   5. bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​X ULN (≤ 3 X ULN per soggetti noti per avere la sindrome di Gilbert)
   6. livello di fosfatasi alcalina ≤ 2,5 X ULN
   7. clearance della creatinina di 40 ml/min o superiore come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault
   8. Rapporto internazionale normalizzato (INR), tromboplastina parziale attivata (aPTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) <2,0 X ULN.
9. In grado di deglutire le compresse.
10. In grado di comprendere e firmare volontariamente un consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening.

Criteri di esclusione:

1. L'uso precedente di everolimus o di altri inibitori dei mammiferi bersaglio della rapamicina (mTOR) o degli inibitori della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) è escluso a meno che non sia interrotto per motivi diversi dalla progressione della malattia.
2. Presenza di metastasi cerebrali.
3. Carcinosi linfangitica che coinvolge il polmone.
4. Imminente crisi viscerale che necessita di chemioterapia citotossica come valutato dallo sperimentatore.
5. Radioterapia nei 30 giorni precedenti la randomizzazione salvo in caso di radioterapia localizzata a scopo analgesico o per lesioni litiche a rischio di frattura, che potrà poi essere completata entro 7 giorni precedenti la randomizzazione. I soggetti devono essersi ripresi dalle tossicità da radioterapia prima della randomizzazione.
6. Storia di sindrome del QTC lungo o QTC >480 ms.
7. Storia di embolia polmonare (EP) o trombosi venosa profonda (TVP) negli ultimi 6 mesi o qualsiasi trombofilia nota. I soggetti stabili con anticoagulanti per il mantenimento sono idonei purché la TVP e/o l'EP si siano verificati >6 mesi prima dell'arruolamento e non vi siano prove di trombosi attiva. È consentito l'uso di ASA a basso dosaggio.
8. Qualsiasi comorbilità significativa che potrebbe avere un impatto sullo studio o sulla sicurezza del soggetto.
9. Anamnesi positiva per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) allo screening. Sono ammessi i soggetti guariti dall'epatite C (nessuna carica virale).
10. Storia di malignità negli ultimi 5 anni (escluso carcinoma mammario), eccetto carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle trattato in modo curativo mediante intervento chirurgico o carcinoma cervicale in stadio iniziale.
11. Anamnesi di sanguinamento vaginale nell'ultimo anno a meno che non sia documentato che il sanguinamento era dovuto a cause non uterine (ad es. atrofia vaginale).
12. Ipertensione incontrollata definita come pressione sistolica seduta >160 mm Hg o pressione diastolica >100 mm Hg allo Screening.
13. Storia di non conformità ai regimi medici.
14. Riluttante o incapace di rispettare il protocollo.
15. Partecipazione attuale a qualsiasi sperimentazione di ricerca clinica che coinvolga un farmaco o dispositivo sperimentale negli ultimi 30 giorni.