Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Оценка лазофоксифена по сравнению с фулвестрантом при прогрессирующем или метастатическом раке молочной железы ER+/HER2- с мутацией ESR1

26 января 2026 г. обновлено: Sermonix Pharmaceuticals Inc.

Открытое рандомизированное многоцентровое исследование по оценке активности лазофоксифена по сравнению с фулвестрантом для лечения женщин в пре- и постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы ER+/HER2- с мутацией ESR1

Это открытое, рандомизированное, многоцентровое исследование, в котором оценивается активность лазофоксифена по сравнению с фулвестрантом для лечения женщин в пре- и постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы ER+/HER2- с приобретенной мутацией ESR1 и у которых заболевание прогрессирует на ингибитор ароматазы (AI) в сочетании с ингибитором циклинзависимой киназы (CDK) 4/6.

Основная цель состоит в том, чтобы оценить выживаемость без прогрессирования (ВБП) при применении 5 мг лазофоксифена по сравнению с фулвестрантом для лечения женщин в пре- и постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим положительным рецептором эстрогена (ER+)/отрицательным эпидермальным фактором роста 2 человека (HER2-). ) рак молочной железы с мутацией рецептора эстрогена 1 (ESR1).

Второстепенными целями являются оценка:

  1. Коэффициент клинической пользы (CBR) и показатель объективного ответа (ORR)
  2. Продолжительность ответа
  3. Время ответа
  4. Общая выживаемость (ОС)
  5. Фармакокинетика лазофоксифена
  6. Качество жизни (QoL): Качество жизни (QoL): опросники по вагинальной шкале оценки (ВАШ) и шкале оценки вульвы (ВуАС)
  7. Безопасность лазофоксифена
  8. Ответ на различные мутации ESR1 (Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R, L536Q или Y537N).

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Лазофоксифен — это мощный SERM, который на неклинических моделях продемонстрировал способность предотвращать и лечить рак молочной железы. В крупном клиническом исследовании остеопороза лазофоксифен снижал заболеваемость ER+ раком молочной железы, что, скорее всего, оказывает благотворное влияние на клинически неопределяемый рак молочной железы. Клинические и неклинические результаты не являются неожиданными на основании результатов, наблюдаемых с тамоксифеном и фулвестрантом, поскольку механизмы действия аналогичны. Кроме того, профиль безопасности лазофоксифена хорошо известен у женщин в постменопаузе, и поэтому клинические испытания лазофоксифена для лечения рака молочной железы являются научно обоснованными.

Субъекты с мутациями ESR1 имеют эндокринную резистентность и более короткое время до прогрессирования при лечении одобренной в настоящее время эндокринной терапией. Существует неудовлетворенная медицинская потребность в эндокринных агентах, которые могут обеспечить большую эффективность в этой популяции. Неклинические исследования лазофоксифена in vitro и in vivo продемонстрировали его эффективность. Если это преимущество применимо к субъектам с клетками рака молочной железы с мутацией ESR1, будет доступен важный вариант лечения, помимо фулвестранта. Популяция, набранная в этом испытании, представляет собой субъектов с распространенным раком молочной железы, которые получали лечение ИИ в сочетании с ингибитором циклинзависимой киназы (CDK) 4/6 и имеют мутацию ESR1. Эффективность эндокринных препаратов в этой популяции никогда не изучалась проспективно. По этой причине в этом исследовании будет оцениваться лазофоксифен в рандомизированном исследовании фазы 2 по сравнению с препаратом сравнения, чтобы лучше оценить величину эффекта, а также предоставить данные для оценки размера выборки фазы 3.

Как в доклинических, так и в клинических исследованиях фулвестрант продемонстрировал активность в отношении клеток рака молочной железы с мутацией ESR1 и будет использоваться в качестве препарата сравнения в этом исследовании фазы 2 для более точного определения относительной клинической эффективности лазофоксифена. Будет использоваться одобренная FDA доза фулвестранта.

Основным ограничивающим фактором при применении фулвестранта является его плохая растворимость, требующая внутримышечного введения. Объем введения ограничивает дозу, которую можно вводить. В начальных клинических испытаниях фулвестрант вводили в дозе 250 мг в 5 мл касторового масла в виде однократной инъекции один раз в месяц. Поскольку внутримышечные инъекции хорошо переносились, были исследованы нагрузочные и более высокие дозы. Было обнаружено, что это имеет приемлемую переносимость и приводит к большей эффективности. Ограниченные объемом введения более высокие дозы фулвестранта не подлежат дальнейшему исследованию.

После того, как субъект дал согласие на участие в исследовании, в течение 30 дней после регистрации будут проведены скрининговые тесты.

Все субъекты, отвечающие критериям приемлемости, будут сначала разделены на субъектов с висцеральными метастазами и без висцеральных метастазов. Затем каждая из этих стратифицированных групп будет далее разделена на группы с мутацией Y537S ESR1 и группы без этой конкретной мутации. Затем каждая из стратифицированных групп будет рандомизирована в соотношении 1:1 для получения либо 5 мг/сут лазофоксифена перорально, либо фулвестранта 500 мг внутримышечно (в/м) в дни 1, 15 и 29, а затем каждые 4 недели. Лечение будет продолжаться до рентгенологических или клинических признаков прогрессирования заболевания. Зарегистрированные субъекты будут наблюдаться каждые 2 недели в течение первого месяца лечения, а затем ежемесячно до прогрессирования. Оценка эффективности будет проводиться каждые 8 ​​недель.

У субъектов, рандомизированных для приема лазофоксифена, будут взяты образцы крови для оценки фармакокинетики популяции. Образцы сыворотки будут собираться при каждом визите, начиная с визита 0 (день 1) и заканчивая визитом Final/ET для измерения концентрации лазофоксифена в сыворотке в моменты времени, указанные ниже. Образцы сыворотки для фармакокинетического анализа будут собраны до того, как будет принята следующая доза лазофоксифена. Фактическое время и дата введения дозы в предыдущий день, а также дозировка в день посещения, а также время/дата забора крови для фармакокинетики должны быть зарегистрированы для всех субъектов. Фармакокинетические образцы должны быть собраны до забора крови в клиническую лабораторию.

Максимум 100 субъектов будут рандомизированы, и ожидается, что все субъекты, включенные в исследование, будут получать лечение до документально подтвержденного прогрессирования заболевания. Предполагается, что полный набор участников в исследование произойдет в течение 12–18 месяцев с последующим наблюдением в течение еще 12 месяцев до того, как будет проанализирован первичный критерий исхода.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

100

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Израиль
    • Israel
      • Beersheba, Israel, Израиль, 84101
        • Soroka University Medical Center
      • Jerusalem, Israel, Израиль, 9112001
        • Hadassah Ein Kerem Medical Center
      • Petah Tikva, Israel, Израиль, 49100
        • Rabin Medical Center
      • Ramat Gan, Israel, Израиль, 52656021
        • Sheba medical center
  • Канада
    • Ontario
      • Ottawa, Ontario, Канада, K1H8L6
        • The Ottawa Hospital
      • Toronto, Ontario, Канада, M4N3M5
        • Sunnybrook Health Sciences Center
    • Quebec
      • Chicoutimi, Quebec, Канада, G7H5H6
        • CIUSSS de Saguenay-Lac-Saint Jean
      • Montreal, Quebec, Канада, H3T1E2
        • Jewish General Hospital
      • Montreal, Quebec, Канада, H4A3J1
        • McGill University Health Centre
  • Соединенные Штаты
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Соединенные Штаты, 85054
        • Mayo Clinic Arizona
      • Yuma, Arizona, Соединенные Штаты, 85364
        • Yuma Regional Medical Center (JIT)
    • California
      • Duarte, California, Соединенные Штаты, 91010
        • City of Hope Comprehensive Cancer
      • Fountain Valley, California, Соединенные Штаты, 92708
        • Compassionate Care Research Group
      • San Francisco, California, Соединенные Штаты, 94115
        • UCSF Cancer Center
    • Colorado
      • Longmont, Colorado, Соединенные Штаты, 80501
        • Rocky Mountain Cancer Centers
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Соединенные Штаты, 32224
        • Mayo Clinic Florida
      • Miami, Florida, Соединенные Штаты, 33176
        • Miami Cancer Institute
      • Oscala, Florida, Соединенные Штаты, 34474
        • Ocala Oncology Center (JIT)
      • Tallahassee, Florida, Соединенные Штаты, 32308
        • Florida Cancer Specialists
      • Winter Haven, Florida, Соединенные Штаты, 33880
        • The Bond Clinic Cancer & Research Center.
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30322
        • Emory University
    • Hawaii
      • Honolulu, Hawaii, Соединенные Штаты, 96813
        • Hawaii Cancer Care (JIT)
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60637
        • University of Chicago
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60611
        • Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University
      • Peoria, Illinois, Соединенные Штаты, 61615
        • Illinois Cancer Care (JIT)
      • Urbana, Illinois, Соединенные Штаты, 61801
        • Carle Cancer Center
    • Indiana
      • South Bend, Indiana, Соединенные Штаты, 46601
        • Beacon Health (JIT)
    • Kentucky
      • Louisville, Kentucky, Соединенные Штаты, 40202
        • University of Louisville / James Graham Brown Cancer Center
    • Maryland
      • Frederick, Maryland, Соединенные Штаты, 21702
        • FMH James M Stockman Cancer Institute (JIT)
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Соединенные Штаты, 55902
        • Mayo Clinic
    • Mississippi
      • Hattiesburg, Mississippi, Соединенные Штаты, 39401
        • Hattiesburg Clinic Hematology/Oncology
    • Missouri
      • Kansas City, Missouri, Соединенные Штаты, 64111
        • Saint Luke's Cancer Institute
      • Kansas City, Missouri, Соединенные Штаты, 64132
        • HCA Midwest Health
      • St Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
        • Washington University School of Medicine
    • Nevada
      • Las Vegas, Nevada, Соединенные Штаты, 89128
        • Comprehensive Cancer Centers of Nevada (JIT)
    • New Jersey
      • Belleville, New Jersey, Соединенные Штаты, 07203
        • New Jersey Cancer Care and Blood Disorders (JIT)
      • Florham Park, New Jersey, Соединенные Штаты, 07932
        • Summit Medical Group (JIT)
    • New York
      • Buffalo, New York, Соединенные Штаты, 14263
        • Roswell Park Comprehensive Cancer Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Соединенные Штаты, 27710
        • Duke University Medical Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Соединенные Штаты, 45220
        • TriHealth Cancer Institute
      • Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43210
        • The Ohio State University - Comprehensive Cancer Center
      • Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43221
        • Ohio Health (JIT)
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 15232
        • UPMC Hillman Cancer Center
    • South Dakota
      • Sioux Falls, South Dakota, Соединенные Штаты, 57104
        • Sanford Cancer Center (JIT)
    • Tennessee
      • Chattanooga, Tennessee, Соединенные Штаты, 37404
        • Tennessee Oncology Chattanooga
      • Germantown, Tennessee, Соединенные Штаты, 38138
        • West Cancer Center
      • Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты, 37203
        • Tennessee Oncology/SCRI
    • Texas
      • Dallas, Texas, Соединенные Штаты, 75230
        • Mary Crowley Cancer Research (JIT)
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77024
        • Oncology Consultants (JIT)
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Соединенные Штаты, 84102
        • Utah Cancer Specialists (JIT)
    • Virginia
      • Newport News, Virginia, Соединенные Штаты, 23601
        • Peninsula Cancer Institute

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Пре- или постменопауза.

    Женщины в постменопаузе определяются как:

    1. Возраст ≥60 лет без вагинального кровотечения за предыдущий год, или
    2. <60 лет с «преждевременной менопаузой» или «преждевременной недостаточностью яичников» проявляется вторичной аменореей в течение как минимум 1 года и уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне в соответствии с институциональными стандартами, или
    3. хирургическая менопауза с двусторонней овариэктомией. Примечание: женщины в пременопаузе, отвечающие всем остальным критериям включения, должны получать препараты для подавления яичников (например, Lupron) во время исследования, а субъектам рекомендуется использовать соответствующие средства контрацепции для предотвращения беременности.
  2. Если возможно, будет получена биопсия ткани метастатического рака молочной железы для гистологического или цитологического подтверждения заболевания ER+ и HER2- по оценке местной лаборатории, согласно данным Американского общества клинической онкологии/Колледжа американских патологоанатомов (ASCO/CAP). руководств, используя предметные стекла, парафиновые блоки или образцы парафина. Если биопсия невозможна, статус ER и HER2 в ткани, полученный во время первоначальной диагностики, должен подтвердить, что рак субъекта является ER+ и HER2-.
  3. Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с радиологическими или клиническими признаками прогрессирования ИИ в комбинации с ингибитором CDK 4/6 для распространенного рака молочной железы с доказанной предшествующей чувствительностью к эндокринной терапии (рецидив или прогрессирование после не менее 12 месяцев лечения в метастатическом параметр).
  4. Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с измеримыми (в соответствии с RECIST 1.1) или неизмеримыми поражениями.
  5. По крайней мере, одна или несколько из следующих точечных мутаций ESR1, оцененных в бесклеточной циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК), полученной из крови (плазмы) или образца ткани: Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R, L536Q или Y537N. Коллекция образцов ctDNA должна быть получена в течение 30 дней до рандомизации для определения приемлемости и исходного уровня. Примечание: для определения приемлемости можно использовать предварительный геномный тест, подтверждающий наличие у субъекта мутации ESR1; однако образец ESR1 также должен быть собран в течение 30 дней после рандомизации.
  6. Субъекты, которые не получали цитотоксическую химиотерапию или те, кто получил один режим цитотоксической химиотерапии в неоадъювантном или адъювантном режиме до включения в исследование и/или не более одного режима химиотерапии при метастатическом раке молочной железы. Перед включением в исследование субъекты должны быть свободны от любой острой токсичности химиотерапии, за исключением алопеции и периферической нейропатии II степени.
  7. Оценка эффективности ECOG 0 или 1.

  8. Адекватная функция органов, о чем свидетельствуют:

    1. абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ)>/=1500 клеток/мм3
    2. количество тромбоцитов ≤100 000 клеток/мм3
    3. гемоглобин >/=9,0 г/дл
    4. Уровни АЛТ и АСТ ≤2,5 верхней границы нормы (ВГН) или ≤5 при наличии висцеральных метастазов
    5. общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​X ULN (≤ 3 X ULN для пациентов с синдромом Жильбера)
    6. уровень щелочной фосфатазы ≤ 2,5 X ULN
    7. клиренс креатинина 40 мл/мин или выше, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта
    8. Международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) <2,0 X ВГН.
  9. Умеет глотать таблетки.
  10. Способен понять и добровольно подписать письменное информированное согласие перед любыми процедурами скрининга.

Критерий исключения:

  1. Предварительное использование эверолимуса или другого ингибитора рапамицина (mTOR) или ингибитора фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) у млекопитающих исключено, если только оно не прекращено по причинам, отличным от прогрессирования заболевания.
  2. Наличие метастазов в головной мозг.
  3. Лимфангитический карциноматоз легких.
  4. Надвигающийся висцеральный криз, требующий цитотоксической химиотерапии по оценке исследователя.
  5. Лучевая терапия в течение 30 дней до рандомизации, за исключением случаев локализованной лучевой терапии в целях обезболивания или литических поражений с риском перелома, которая может быть завершена в течение 7 дней до рандомизации. Субъекты должны были оправиться от токсичности лучевой терапии до рандомизации.
  6. История синдрома удлиненного QTC или QTC> 480 мс.
  7. История легочной эмболии (ТЭЛА) или тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев или любой известной тромбофилии. Субъекты, стабильные на антикоагулянтах для поддерживающей терапии, имеют право на участие, если ТГВ и/или ТЭЛА развились >6 месяцев до включения в исследование и нет признаков активного тромбоза. Разрешено использование низких доз АСК.
  8. Любое серьезное сопутствующее заболевание, которое может повлиять на исследование или безопасность субъекта.
  9. Наличие в анамнезе положительного результата на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС) при скрининге. Субъекты, вылеченные от гепатита С (без вирусной нагрузки), имеют право на участие.
  10. Злокачественные новообразования в анамнезе в течение последних 5 лет (исключая рак молочной железы), за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, радикально леченного хирургическим путем, или рака шейки матки на ранней стадии.
  11. Вагинальное кровотечение в анамнезе за последний год, если не подтверждено документально, что кровотечение было вызвано нематочными причинами (например, атрофия влагалища).
  12. Неконтролируемая гипертензия определяется как систолическое давление в положении сидя >160 мм рт.ст. или диастолическое давление >100 мм рт.ст. при скрининге.
  13. История несоблюдения лечебных режимов.
  14. Нежелание или неспособность соблюдать протокол.
  15. Текущее участие в любом клиническом исследовании с участием исследуемого препарата или устройства в течение последних 30 дней.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Лазофоксифен
5 мг/сут перорального лазофоксифена
Лекарство: Лазофоксифен
Антагонист эстрогеновых рецепторов Противоопухолевое средство
Активный компаратор: Фулвестрант
500 мг фулвестранта внутримышечно (в/м)
Лекарство: Фулвестрант
Антагонист эстрогеновых рецепторов Противоопухолевое средство

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Выживание без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 1 год
ВБП определяется как интервал от даты рандомизации до более ранней даты первого задокументированного радиографического прогрессирования или смерти по любой причине.
через завершение обучения, в среднем 1 год

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Коэффициент клинической пользы (CBR)
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 1 год
CBR определяется как процент всех испытуемых с полным или частичным ответом; или стабильное заболевание в течение >/= 24 недель.
через завершение обучения, в среднем 1 год
Частота объективных ответов (ЧОО)
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 1 год
ORR определяется как процент субъектов с полным ответом (CR) или частичным ответом (PR) согласно критериям RECIST 1.1.
через завершение обучения, в среднем 1 год
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 1 год
ОВ определяется как время от рандомизации до смерти по любой причине.
через завершение обучения, в среднем 1 год
Частота нежелательных явлений (НЯ) и серьезных НЯ
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 1 год
Тип, тяжесть (оцениваемые в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений [CTCAE, версия 5.0]), течение, продолжительность, серьезность и связь с исследуемым лечением будут оцениваться при каждом посещении.
через завершение обучения, в среднем 1 год

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Sermonix Pharmaceuticals Inc.

Соавторы

Linical Accelovance Group

Следователи

  • Директор по исследованиям: Paul V. Plourde, MD, Sermonix Pharmaceuticals

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

20 сентября 2019 г.

Первичное завершение (Действительный)

8 мая 2025 г.

Завершение исследования (Действительный)

8 мая 2025 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

14 декабря 2018 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

17 декабря 2018 г.

Первый опубликованный (Действительный)

19 декабря 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

28 января 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

26 января 2026 г.

Последняя проверка

1 января 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • SMX 18001

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться