OT a sociální kognice u dětí s ADHD: Vliv MPH

Porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), neurovývojová porucha postihující přibližně 7 % dětí a dospívajících, je spojena se značnými poruchami sociálního fungování. Děti s ADHD ve srovnání se zdravými dětmi více trpí sociálním odmítáním a problémy ve vzájemných vztazích. Deficity v mezilidském fungování u dětí s ADHD byly v předchozích studiích připisovány mimo jiné poruchám teorie mysli (ToM) – schopnosti připisovat duševní stavy, přesvědčení a záměry sobě a druhým. Některé studie například prokázaly nedostatky ve schopnosti rozpoznávat výrazy obličeje u dětí s ADHD. Jiné studie zjistily poruchy v testech ToM prvního a druhého řádu. Existují také důkazy, že empatické funkce u dětí s ADHD jsou narušeny. Nicméně malá velikost vzorků, stejně jako vysoké procento komorbidních rušivých poruch, sloužily jako omezení v těchto studiích.

Schopnost ToM člověka závisí mimo jiné na integritě dopaminergních a serotonergních systémů a také na jejich interakci s jinými neurotransmitery a neurohormony (např. acetylcholin, oxytocin).

Oxytocin (OT) je neuropeptid, o kterém bylo zjištěno, že urychluje utváření sociálních vztahů, projevy blízkého chování a rozpoznání afektu ve výrazech obličeje druhých. Předpokládá se, že oxytocin zvyšuje význam sociálních podnětů modulací reakcí orientujících pozornost na vnější kontextové sociální podněty. Jeho sekrece se zvyšuje v reakci na mezilidské interakce. Studie zjistily souvislosti mezi hladinami OT v krvi a slinách, polymorfismem genů OT receptorů a silou sociálních vztahů a chování u zdravých jedinců, stejně jako u pacientů trpících duševními poruchami. Oxytocin recipročně interaguje s dopaminergními neurony v mezolimbickém traktu. Anatomické a imunocytochemické studie zjistily, že neuronová vlákna a receptorová vazebná místa OT a dopaminu se nacházejí ve stejných oblastech v centrálním nervovém systému (CNS), někdy ve velmi těsné blízkosti. Buňky v hypotalamu vylučující oxytocin nesou dopaminové receptory. Skutečně, pacienti s duševními poruchami souvisejícími s dysregulací dopaminu (např. poruchy autistického spektra, schizofrenie, deprese) vykazují změny v hladinách CNS a periferních OT. Vzhledem k tomu, že poškození dopaminergních přenašečů a receptorů je ústřední složkou etiologie ADHD, je také možné, že OT hraje roli jako mediátor sociálních deficitů, a to především při narušení ToM u dětí s ADHD.

K dnešnímu dni pouze několik studií prokázalo snížené hladiny OT u dětí s ADHD ve srovnání se zdravými kontrolami. Tyto studie nalezly negativní korelaci mezi hladinami OT v séru a celkovým skóre hodnotící stupnice ADHD a skóre agrese a pozitivní korelaci mezi hladinou OT v séru a skóre empatie u pacientů s ADHD. V obou studiích však byly hodnoceny pouze výchozí hladiny OT; proto nebyly měřeny změny hladin OT po interpersonální interakci. To je důležitý bod, protože sociální schopnosti jsou dynamické a související s interakcí; reaktivita OT systému na interpersonální interakci je tak pravděpodobně vysoce relevantní pro pochopení sociálních potíží u pacientů s ADHD.

Stimulanty snižují negativní sociální interakce a zlepšují sociální a behaviorální fungování u dětí s ADHD a také zlepšují skóre empatie. V předchozí studii výzkumníci ukázali, že jedna dávka methylfenidátu (MPH) zlepšila výkon dětí s ADHD v testech ToM. Dosud žádná studie nezkoumala možný účinek stimulantů na hladiny OT u dětí s ADHD. Toto je klíčový problém v chápání neurobiologických základů zlepšení sociálních kognitivních opatření u dětí s ADHD, které jsou léčeny stimulancii, vzhledem k tomu, že OT může hrát roli ve zprostředkování tohoto zlepšení.

V současné studii vědci předpokládali, že dysfunkce v OT systému může být zodpovědná za sociální potíže dětí trpících ADHD a že dynamika v OT systému může vysvětlit prosociální účinek stimulantů na tyto děti. Cíle současné studie tedy byly 1) porovnat měření ToM a hladiny OT ve slinách mezi dětmi s ADHD a zdravými kontrolami (HC) a 2) prozkoumat účinek jedné dávky MPH na hladiny ToM a OT ve slinách v děti s ADHD po mezilidské interakci.

Metody Subjekty Bylo přijato 50 dětí ve věku 6-12 s diagnózou ADHD a 40 HC. Pacienti byli rekrutováni z kliniky ADHD a ambulance Centra duševního zdraví Shalvata, School of Medicine, Tel-Aviv University. Subjekty HCs byly rekrutovány z komunity prostřednictvím internetu a sociálních médií.

ADHD diagnostikovali dětští a dospívající psychiatři pomocí Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch, čtvrtého nebo pátého vydání (DSM-IV-TR a DSM-5). Vyšetřovatelé vyloučili děti s minulou nebo současnou afektivní poruchou, psychózou, zneužíváním návykových látek, poruchou chování nebo jakýmkoli zdravotním nebo neurologickým stavem nebo užíváním léků, které by mohly ovlivnit účast dítěte ve studii. Vyšetřovatelé také vyloučili děti, které měly příbuzného prvního stupně se závažnou psychiatrickou diagnózou.

Kritéria pro zařazení pro kontrolní skupinu byla stejná jako pro skupinu s ADHD, ale bez diagnózy ADHD nebo u příbuzného prvního stupně s ADHD.

Účastníkům byly proplaceny náklady spojené s účastí a jako poděkování obdrželi malý dárek. IRB studii schválila. Oba rodiče všech zúčastněných podepsali souhlas a děti svůj souhlas daly ústně.

Postup Kromě vstupního klinického hodnocení na klinice byla všechna hodnocení provedena v dětských domovech. Děti s ADHD se zúčastnily dvou sezení: jednoho sezení hodinu po užití krátkodobě působícího MPH (v upravené dávce 0,3-0,5 mg/kg) a jedno sezení hodinu po užití placeba (PLC). Děti, kterým byla běžně předepisována léčba MPH, byly požádány, aby lék neužívaly 48 hodin před vyšetřením, protože klinický účinek dlouhodobě působícího MPH není delší než 12 hodin. Studie byla randomizovaně kontrolovaná, takže děti byly do sezení náhodně přiřazeny dvojitě zaslepeným způsobem. Každé sezení trvalo cca 60-90 minut. Aby se zmírnil možný učební efekt počítačových úkolů (které budou neprodleně vypracovány), se sezení prováděla s odstupem alespoň dvou týdnů. Kontrolní subjekty se zúčastnily pouze jednoho sezení a neužívaly žádné léky.

Rodiče vyplnili dotazníky týkající se demografie a obecných informací o akademickém a sociálním fungování dítěte. Kromě toho rodiče vyplnili Swansonův, Nolanův a Pelhamský dotazník IV (SNAP-IV). Tento nástroj obsahuje subškály pro nepozornost, hyperaktivní/impulzivní chování a opoziční chování.

Rodiče také vyplnili dotazník o silných stránkách a obtížích (SDQ), screeningový inventář složený z pěti různých dimenzí: problémy s chováním, emocionální symptomy, hyperaktivita, problémy s vrstevníky a prosociální chování. Inteligence byla měřena pomocí subtestu podobnosti z Wechslerovy škály inteligence pro děti verze IV (WISC-IV). Samostatně uváděná úzkost byla měřena pomocí State-Trait Anxiety Inventory (STAI), dotazníku o 40 položkách hodnocených Likertovou škálou. Stavová úzkost představuje přechodný emoční stav, který je důsledkem situačního stresu; rysová úzkost představuje predispozici reagovat úzkostí ve stresových situacích.

Vyšetřovatelé měřili výkon ToM pomocí testu ToM, který se skládá z vinět, příběhů a kreseb, na které musí dítě odpovědět na řadu otázek. Výsledky jsou uvedeny na třech subškálách: ToM1 - prekurzory ToM (tj. rozpoznávání emocí); ToM2 - první projevy skutečného ToM (víra prvního řádu, pochopení falešného přesvědčení); a ToM3 - pokročilejší aspekty ToM (víra druhého řádu, porozumění humoru). Druhým úkolem ToM byl úkol Faux Pas Recognition (FPR), navržený Baron-Cohenem a kol. Tento úkol je určen k vyhodnocení schopnosti účastníků rozpoznat sociální „faux pas“ – sociální situace, ve kterých mluvčí něco říká, aniž by chápal, že může být rozdíl mezi stavem jeho znalostí a stavem posluchače („kognitivní“ ToM) a měl by rozpoznat potenciální emocionální dopad prohlášení na posluchače („afektivní“ ToM). Na každém zasedání dostali účastníci 10 krátkých příběhů, z nichž pět obsahovalo faux pas situace, které bylo třeba identifikovat. Po vyslechnutí každého příběhu byly účastníkům položeny ToM otázky. Skóre sestávalo z celkového počtu všech správných identifikací faux pas situace. Hebrejská verze FPR byla použita po validaci skupinou normativních subjektů.

Výkonné funkce a pozornost byly testovány prostřednictvím kognitivního modulu v NIH Toolbox pro hodnocení neurologických a behaviorálních funkcí (NIH-TB). Vyšetřovatelé použili Dimensional Change Card Sort Test (DCCS) a Flanker Inhibitory Control and Attention Test, které měří kognitivní flexibilitu a inhibiční kontrolu.

Hladiny OT ve slinách byly měřeny ve třech časových bodech: na začátku každého sezení („T1“), 40 minut po podání MPH/PLC („T2“; pouze pro skupinu ADHD) a 15 minut po „pozitivním sociální interakce“, ve které byli dítě a rodič požádáni, aby naplánovali „zábavný den“, který by zahrnoval oba z nich, a aby o něm pět minut mluvili („T3“). Účastníci byli požádáni, aby hodinu před testem nepili a nejedli a tři hodiny před testem se vyvarovali kofeinu.

Vzorky slin byly odebírány pasivním slintáním. Za účelem vysrážení hlenu podstoupily vzorky tři cykly zmrazení-rozmrazení: zmrazení při -70 °C a rozmrazení při 4 °C. Po čtvrtém cyklu byly zkumavky dvakrát centrifugovány při 1500 x g (4000 ot./min) po dobu 30 minut. Supernatanty byly shromážděny a skladovány při -20 °C až do testování. Stanovení OT ze vzorků slin bylo provedeno pomocí komerčního kitu OT ELISA (ENZO, NY, USA). Měření byla provedena duplicitně podle pokynů výrobce. Koncentrace vzorků byly vypočteny pomocí MatLab-7 podle příslušných standardních křivek. Vnitrotestové a mezitestové koeficienty vzorků byly 14,7 a 22,7 procenta. Intratestové a mezitestové koeficienty kontrol byly 4,9 a 13,2 procenta, v daném pořadí.