OT och social kognition hos barn med ADHD: Impact of MPH

Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), en neuroutvecklingsstörning som drabbar cirka 7 % av barn och ungdomar, är förknippad med avsevärda försämringar i social funktion. Barn med ADHD, i jämförelse med friska barn, lider av mer social avvisning och problem i ömsesidiga relationer. Brister i interpersonell funktion hos barn med ADHD har i tidigare studier tillskrivits bland annat funktionshinder i sinnesteori (ToM) - förmågan att tillskriva mentala tillstånd, övertygelser och avsikter till sig själv och andra. Till exempel har vissa studier visat brister i förmågan att känna igen ansiktsuttryck hos barn med ADHD. Andra studier har funnit försämringar i första och andra ordningens ToM-tester. Det finns också bevis som visar att empatiska funktioner hos barn med ADHD är försämrade. Små urvalsstorlekar, såväl som höga procentandelar av komorbida störande störningar, tjänade dock som begränsningar i dessa studier.

Ens ToM-förmåga beror bland annat på integriteten hos dopaminerga och serotonerga system, samt på deras interaktion med andra signalsubstanser och neurohormoner (t.ex. acetylkolin, oxytocin).

Oxytocin (OT) är en neuropeptid som har visat sig påskynda bildandet av sociala relationer, uttrycket av närhetsbeteenden och igenkännandet av affekt i andras ansiktsuttryck. Oxytocin har antagits öka framträdandet av sociala signaler genom att modulera uppmärksamhetsorienterande svar på externa kontextuella sociala signaler. Dess utsöndring ökar som svar på interpersonella interaktioner. Studier fann samband mellan OT-nivåer i blod och saliv, OT-receptorgenpolymorfism och styrkan i sociala relationer och beteenden hos friska individer, såväl som hos patienter som lider av psykiska störningar. Oxytocin interagerar ömsesidigt med dopaminerga neuroner i det mesolimbiska området. Anatomiska och immuncytokemiska studier har funnit att neuronala fibrer och receptorbindningsställen för OT och dopamin är belägna i samma områden i det centrala nervsystemet (CNS), ibland mycket nära varandra. Oxytocinutsöndrande celler i hypotalamus bär dopaminreceptorer. Faktum är att patienter med psykiska störningar relaterade till dysreglering av dopamin (t.ex. autistiska spektrumstörningar, schizofreni, depression) visar förändringar i deras CNS och perifera OT-nivåer. Med tanke på det faktum att skada på dopaminerga transportörer och receptorer är en central komponent i etiologin för ADHD, är det också möjligt att OT spelar en roll som förmedlare av sociala underskott, och främst vid ToM-nedsättning hos barn med ADHD.

Hittills har endast ett fåtal studier visat minskade OT-nivåer hos barn med ADHD jämfört med friska kontroller. Dessa studier fann en negativ korrelation mellan serum-OT-nivåer och ADHD-betygsskala totalpoäng, och aggressionspoäng, och en positiv korrelation mellan serum-OT-nivå och empatipoäng hos patienter med ADHD. I båda studierna utvärderades dock endast baslinje OT-nivåer; därför mättes inte förändringar i OT-nivåer efter en interpersonell interaktion. Detta är en viktig punkt, eftersom sociala förmågor är dynamiska och interaktionsrelaterade; OT-systemets reaktivitet på interpersonell interaktion är därför troligen högst relevant för förståelsen av sociala svårigheter hos ADHD-patienter.

Stimulantia minskar negativa sociala interaktioner och förbättrar social och beteendemässig funktion hos barn med ADHD, och förbättrar även empatipoäng. I en tidigare studie visade forskarna att en enstaka dos av metylfenidat (MPH) förbättrade prestandan för barn med ADHD på ToM-tester. Hittills har ingen studie undersökt en möjlig effekt av stimulantia på OT-nivåer hos barn med ADHD. Detta är en central fråga i förståelsen av den neurobiologiska grunden för förbättringar av sociala kognitionsåtgärder bland barn med ADHD som behandlas med stimulantia, med tanke på att OT kan ha en roll i att förmedla denna förbättring.

I den aktuella studien antog forskarna att dysfunktion i OT-systemet kan förklara de sociala svårigheterna för barn som lider av ADHD och att dynamiken i OT-systemet kan förklara den prosociala effekten av stimulantia på dessa barn. Sålunda var syftena med den aktuella studien 1) att jämföra ToM-mått och saliv-OT-nivåer mellan barn med ADHD och friska kontroller (HCs), och 2) att undersöka effekten av en enkel dos MPH på ToM och saliv-OT-nivåer i barn med ADHD efter en interpersonell interaktion.

Metoder Försökspersoner Femtio barn i åldern 6-12 med diagnosen ADHD och 40 HC rekryterades. Patienter rekryterades från ADHD-kliniken och polikliniken vid Shalvata Mental Health Center, School of Medicine, Tel-Aviv University. HCs-ämnena rekryterades från samhället via internet och sociala medier.

ADHD diagnostiserades av barn- och ungdomspsykiatriker med hjälp av Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fjärde eller femte upplagan (DSM-IV-TR och DSM-5). Utredarna uteslöt barn med en tidigare eller nuvarande affektiv störning, psykos, missbruk, beteendestörning eller något medicinskt eller neurologiskt tillstånd eller medicinering som kan påverka barnets deltagande i studien. Utredarna uteslöt också barn som hade en första gradens släkting med en stor psykiatrisk diagnos.

Inklusionskriterierna för kontrollgruppen var desamma som för ADHD-gruppen men utan diagnos av ADHD eller en första gradens släkting med ADHD.

Deltagarna fick ersättning för sina vidder i deltagandet och fick en liten present som uppskattning. IRB godkände studien. Båda föräldrarna till alla deltagare skrev under ett samtyckesformulär och barnen gav sitt samtycke muntligt.

Tillvägagångssätt Förutom den första kliniska bedömningen på kliniken, gjordes alla bedömningar i barnhemmen. Barn med ADHD deltog i två sessioner: en session en timme efter att ha tagit en kortverkande MPH (i en justerad dos på 0,3-0,5 mg/kg) och en session en timme efter att ha tagit placebo (PLC). Barn som rutinmässigt förskrivs med MPH-behandling ombads att inte ta läkemedlet 48 timmar före undersökningen, eftersom den kliniska effekten av den långverkande MPH inte är längre än 12 timmar. Studien var randomiserad-kontrollerad, så att barn tilldelades sessionerna slumpmässigt på ett dubbelblindt sätt. Varje pass varade ca 60-90 minuter. För att minska en möjlig inlärningseffekt av de datoriserade uppgifterna (som ska utarbetas omedelbart) genomfördes sessionerna med minst två veckors mellanrum. Kontrollpersoner deltog endast i en session och tog ingen medicin.

Föräldrar fyllde i enkäter angående demografi och allmän information om barnets akademiska och sociala funktion. Dessutom fyllde föräldrar i Swanson, Nolan och Pelham Questionnaire-IV (SNAP-IV). Detta instrument innehåller underskalor för ouppmärksamhet, hyperaktivt/impulsivt beteende och oppositionellt beteende.

Föräldrar fyllde också i styrkor och svårigheter Questionnaire (SDQ), en screeninginventering som består av fem distinkta dimensioner: beteendeproblem, känslomässiga symptom, hyperaktivitet, kamratproblem och prosocialt beteende. Intelligens mättes med hjälp av likhetstestet från Wechsler Intelligence Scale for Children version IV (WISC-IV). Självrapporterad ångest mättes med hjälp av State-Trait Anxiety Inventory (STAI), ett frågeformulär med 40 artiklar poängsatt med en Likert-skala. Tillståndsångest representerar en övergående känslomässig status som är resultatet av situationsstress; Egenskapsångest representerar en benägenhet att reagera med ångest i stressiga situationer.

Utredarna mätte ToM-prestandan med hjälp av ToM-testet, vilket test består av vinjetter, berättelser och teckningar om vilka barnet ska svara på ett antal frågor. Resultat ges på tre underskalor: ToM1 - föregångare till ToM (d.v.s. igenkänning av känslor); ToM2 - första manifestationer av en verklig ToM (första ordningens tro, förståelse av falsk tro); och ToM3 - mer avancerade aspekter av ToM (andra ordningens tro, förståelse för humor). Den andra ToM-uppgiften var Faux Pas Recognition-uppgiften (FPR), designad av Baron-Cohen et al.. Denna uppgift är avsedd att utvärdera deltagarnas förmåga att känna igen sociala "faux pas" - sociala situationer där en talare säger något utan att förstå att det kan finnas en skillnad mellan hans/hennes kunskapstillstånd och lyssnarens ("kognitiv" ToM), och bör känna igen den potentiella känslomässiga inverkan av ett uttalande på lyssnaren ("affektivt" ToM). Vid varje session fick deltagarna 10 noveller, varav fem innehöll faux pas-situationer som skulle identifieras. Efter att ha hört varje berättelse fick deltagarna ToM-frågor. Poängen bestod av det totala antalet av alla korrekta identifieringar av en faux pas-situation. Den hebreiska versionen av FPR användes efter validering av en grupp normativa ämnen.

Exekutiva funktioner och uppmärksamhet testades via kognitionsmodulen i NIH Toolbox for the Assessment of Neurological and Behavioural Function (NIH-TB). Utredarna använde Dimensional Change Card Sort Test (DCCS) och Flanker Inhibitory Control and Attention Test, som mäter kognitiv flexibilitet respektive hämmande kontroll.

Saliv OT-nivåer mättes vid tre tidpunkter: i början av varje session ("T1"), 40 minuter efter administrering av MPH/PLC ("T2"; endast för ADHD-gruppen) och 15 minuter efter en "positiv" social interaktion" där barnet och föräldern ombads planera en "rolig dag" som skulle omfatta dem båda och att prata om det i fem minuter ("T3"). Deltagarna ombads att undvika att dricka och äta en timme före testet och att undvika koffein tre timmar före testet.

Salivprover samlades in med passiv dregling. För att fälla ut slemmet genomgick proverna tre frys-upptiningscykler: frysning vid -70°C och upptining vid 4°C. Efter den fjärde cykeln centrifugerades rören två gånger vid 1500 x g (4000 rpm) under 30 minuter. Supernatanter uppsamlades och förvarades vid -20°C tills de analyserades. Bestämning av OT från salivprover utfördes med användning av ett kommersiellt OT ELISA-kit (ENZO, NY, USA). Mätningar utfördes i duplikat enligt tillverkarens instruktioner. Koncentrationerna av prover beräknades med MatLab-7 enligt relevanta standardkurvor. Intra-analys- och inter-assay-koefficienterna för prover var 14,7 respektive 22,7 procent. Kontrollkoefficienterna inom analys och interanalys var 4,9 respektive 13,2 procent.