OT en sociale cognitie bij kinderen met ADHD: impact van MPH

Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD), een neurologische ontwikkelingsstoornis die ongeveer 7% van de kinderen en adolescenten treft, gaat gepaard met aanzienlijke beperkingen in het sociaal functioneren. Kinderen met ADHD hebben, in vergelijking met gezonde kinderen, meer last van sociale afwijzing en problemen in wederkerige relaties. Tekortkomingen in het interpersoonlijk functioneren bij kinderen met ADHD zijn in eerdere studies toegeschreven aan onder andere stoornissen in theory of mind (ToM) - het vermogen om mentale toestanden, overtuigingen en intenties toe te schrijven aan zichzelf en aan anderen. Sommige onderzoeken hebben bijvoorbeeld tekortkomingen aangetoond in het vermogen om gezichtsuitdrukkingen te herkennen bij kinderen met ADHD. Andere onderzoeken hebben stoornissen gevonden in ToM-tests van de eerste en tweede orde. Er zijn ook aanwijzingen dat empathische functies bij kinderen met ADHD zijn aangetast. Kleine steekproeven en hoge percentages comorbide ontwrichtende stoornissen dienden echter als beperkingen in deze onderzoeken.

Iemands ToM-vermogen hangt onder andere af van de integriteit van dopaminerge en serotonerge systemen, evenals van hun interactie met andere neurotransmitters en neurohormonen (bijv. Acetylcholine, oxytocine).

Oxytocine (OT) is een neuropeptide waarvan is vastgesteld dat het de vorming van sociale relaties, de uitdrukking van gedrag van nabijheid en de herkenning van affect in de gezichtsuitdrukkingen van anderen versnelt. Van oxytocine wordt verondersteld dat het de opvallendheid van sociale signalen verhoogt door aandachtsoriënterende reacties op externe contextuele sociale signalen te moduleren. De secretie neemt toe als reactie op interpersoonlijke interacties. Studies hebben verbanden gevonden tussen bloed- en speeksel-OT-niveaus, OT-receptorgenpolymorfisme en de kracht van sociale relaties en gedragingen bij gezonde individuen, evenals bij patiënten die lijden aan psychische stoornissen. Oxytocine werkt wederzijds samen met dopaminerge neuronen in het mesolimbische kanaal. Anatomische en immunocytochemische studies hebben aangetoond dat neuronale vezels en receptorbindingsplaatsen van OT en dopamine zich in dezelfde gebieden in het centrale zenuwstelsel (CZS) bevinden, soms zeer dicht bij elkaar. Oxytocine-uitscheidende cellen in de hypothalamus dragen dopamine-receptoren. Patiënten met psychische stoornissen gerelateerd aan ontregeling van dopamine (bijv. Autistische spectrumstoornissen, schizofrenie, depressie) vertonen inderdaad veranderingen in hun CZS- en perifere OT-niveaus. Gezien het feit dat beschadiging van dopaminerge transporters en receptoren een centrale component is in de etiologie van ADHD, is het ook mogelijk dat OT een rol speelt als bemiddelaar van sociale tekorten, en voornamelijk bij ToM-stoornissen bij kinderen met ADHD.

Tot op heden hebben slechts enkele onderzoeken lagere OT-niveaus aangetoond bij kinderen met ADHD in vergelijking met gezonde controles. Deze onderzoeken vonden een negatieve correlatie tussen serum-OT-niveaus en totaalscores van de ADHD-beoordelingsschaal, en agressiescores, en een positieve correlatie tussen het serum-OT-niveau en empathiescores bij patiënten met ADHD. In beide onderzoeken werden echter alleen baseline OT-niveaus beoordeeld; daarom werden veranderingen in OT-niveaus na een interpersoonlijke interactie niet gemeten. Dit is een belangrijk punt, aangezien sociale vaardigheden dynamisch en interactiegerelateerd zijn; de reactiviteit van het OT-systeem op interpersoonlijke interactie is dus waarschijnlijk zeer relevant voor het begrijpen van sociale problemen bij ADHD-patiënten.

Stimulerende middelen verminderen negatieve sociale interacties en verbeteren het sociaal en gedragsmatig functioneren bij kinderen met ADHD, en verbeteren ook de empathiescores. In een eerdere studie toonden de onderzoekers aan dat een enkele dosis methylfenidaat (MPH) de prestaties van kinderen met ADHD op ToM-testen verbeterde. Tot op heden heeft geen enkele studie een mogelijk effect van stimulerende middelen op OT-niveaus bij kinderen met ADHD onderzocht. Dit is een cruciale kwestie in het begrijpen van de neurobiologische onderbouwing van verbetering in sociale cognitiemetingen bij kinderen met ADHD die worden behandeld met stimulerende middelen, aangezien OT een rol zou kunnen spelen bij het bemiddelen van deze verbetering.

In de huidige studie veronderstelden de onderzoekers dat disfunctie in het OT-systeem de sociale problemen van kinderen met ADHD kan verklaren en dat de dynamiek in het OT-systeem het pro-sociale effect van stimulerende middelen op deze kinderen kan verklaren. De doelstellingen van de huidige studie waren dus 1) het vergelijken van ToM-metingen en speeksel-OT-niveaus tussen kinderen met ADHD en gezonde controles (HC's), en 2) het effect onderzoeken van een enkele dosis MPH op ToM en speeksel-OT-niveaus bij kinderen met ADHD na een interpersoonlijke interactie.

Methoden Proefpersonen Vijftig kinderen van 6-12 jaar met de diagnose ADHD en 40 HC's werden geworven. Patiënten werden gerekruteerd uit de ADHD-kliniek en de polikliniek van het Shalvata Mental Health Center, School of Medicine, Tel-Aviv University. De HC's-onderwerpen werden via internet en sociale media uit de gemeenschap geworven.

ADHD werd gediagnosticeerd door kinder- en jeugdpsychiaters met behulp van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, vierde of vijfde editie (DSM-IV-TR en DSM-5). De onderzoekers sloten kinderen uit met een vroegere of huidige affectieve stoornis, psychose, middelenmisbruik, gedragsstoornis of een medische of neurologische aandoening of het nemen van medicijnen die de deelname van het kind aan het onderzoek zouden kunnen beïnvloeden. De onderzoekers sloten ook kinderen uit die een familielid in de eerste graad hadden met een ernstige psychiatrische diagnose.

Inclusiecriteria voor de controlegroep waren dezelfde als die van de ADHD-groep, maar zonder de diagnose ADHD of een eerstegraads familielid met ADHD.

Deelnemers kregen een vergoeding voor hun uitgebreide deelname en ontvingen een klein presentje als waardering. De IRB keurde de studie goed. Beide ouders van alle deelnemers tekenden een toestemmingsformulier en de kinderen gaven hun toestemming mondeling.

Procedure Afgezien van de eerste klinische beoordeling in de kliniek, werden alle beoordelingen uitgevoerd in de kindertehuizen. Kinderen met ADHD namen deel aan twee sessies: één sessie per uur na inname van een kortwerkende MPH (in een aangepaste dosering van 0,3-0,5 mg/kg) en één sessie een uur na inname van een placebo (PLC). Kinderen die routinematig een MPH-behandeling kregen voorgeschreven, werd gevraagd het geneesmiddel 48 uur vóór het onderzoek niet in te nemen, aangezien het klinische effect van de langwerkende MPH niet langer is dan 12 uur. De studie was gerandomiseerd gecontroleerd, zodat kinderen willekeurig en dubbelblind aan de sessies werden toegewezen. Elke sessie duurde ongeveer 60-90 minuten. Om een ​​mogelijk leereffect van de computertaken (die zo spoedig mogelijk worden uitgewerkt) te verminderen, werden de sessies met een tussenpoos van minimaal twee weken uitgevoerd. Controlepersonen namen slechts deel aan één sessie en gebruikten geen medicatie.

Ouders vulden vragenlijsten in over demografische gegevens en algemene informatie over het academische en sociale functioneren van het kind. Daarnaast vulden de ouders de Swanson, Nolan en Pelham Questionnaire-IV (SNAP-IV) in. Dit instrument bevat subschalen voor onoplettendheid, hyperactief/impulsief gedrag en oppositioneel gedrag.

Ouders vulden ook de Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) in, een screeningsinventaris die bestaat uit vijf verschillende dimensies: gedragsproblemen, emotionele symptomen, hyperactiviteit, problemen met leeftijdsgenoten en prosociaal gedrag. Intelligentie werd gemeten met behulp van de overeenkomstensubtest van de Wechsler Intelligence Scale for Children versie IV (WISC-IV). Zelfgerapporteerde angst werd gemeten met behulp van de State-Trait Anxiety Inventory (STAI), een vragenlijst met 40 items die werd gescoord op een Likert-schaal. Staatsangst vertegenwoordigt een voorbijgaande emotionele status die het gevolg is van situationele stress; trekangst vertegenwoordigt een aanleg om met angst te reageren in stressvolle situaties.

De onderzoekers hebben de ToM-prestaties gemeten met de ToM-test, die bestaat uit vignetten, verhalen en tekeningen waarover het kind een aantal vragen moet beantwoorden. Resultaten worden gegeven op drie subschalen: ToM1 - voorlopers van ToM (d.w.z. herkenning van emoties); ToM2 - eerste manifestaties van een echte ToM (eerste orde overtuiging, begrip van valse overtuiging); en ToM3 - meer geavanceerde aspecten van ToM (tweede orde geloof, begrip van humor). De tweede ToM-taak was de Faux Pas Recognition-taak (FPR), ontworpen door Baron-Cohen et al.. Deze taak is bedoeld om het vermogen van deelnemers te evalueren om sociale "faux pas" te herkennen - sociale situaties waarin een spreker iets zegt zonder te begrijpen dat er een verschil kan zijn tussen zijn/haar kennis en die van de luisteraar ("cognitieve" ToM), en moet de potentiële emotionele impact van een uitspraak op de luisteraar erkennen ("affectieve" ToM). Bij elke sessie kregen de deelnemers 10 korte verhalen, waarvan er vijf faux pas-situaties bevatten die moesten worden geïdentificeerd. Na elk verhaal te hebben gehoord, kregen de deelnemers ToM-vragen. De score bestond uit het totaal aantal correcte identificaties van een faux pas-situatie. De Hebreeuwse versie van de FPR werd gebruikt na validatie door een groep normatieve proefpersonen.

Uitvoerende functies en aandacht werden getest via de cognitiemodule in de NIH Toolbox for the Assessment of Neurological and Behavioral Function (NIH-TB). De onderzoekers gebruikten de Dimensional Change Card Sort Test (DCCS) en de Flanker Inhibitory Control and Attention Test, die respectievelijk cognitieve flexibiliteit en inhibitiecontrole meten.

Speeksel-OT-niveaus werden op drie tijdstippen gemeten: aan het begin van elke sessie ("T1"), 40 minuten na de toediening van MPH/PLC ("T2"; alleen voor de ADHD-groep) en 15 minuten na een "positieve sociale interactie' waarin het kind en de ouder werden gevraagd om een ​​'leuke dag' te plannen waar ze beiden bij zouden zijn, en om er vijf minuten over te praten ("T3"). Deelnemers werd gevraagd om een ​​uur voor de test niet te drinken en te eten en om drie uur voor de test geen cafeïne te gebruiken.

Speekselmonsters werden verzameld door passief kwijlen. Om het slijm te laten neerslaan, ondergingen de monsters drie cycli van invriezen en ontdooien: invriezen bij -70°C en ontdooien bij 4°C. Na de vierde cyclus werden de buizen tweemaal gecentrifugeerd bij 1500 x g (4000 rpm) gedurende 30 minuten. Supernatanten werden verzameld en bewaard bij -20°C totdat ze werden getest. Bepaling van OT uit speekselmonsters werd uitgevoerd met behulp van een commerciële OT ELISA-kit (ENZO, NY, VS). Metingen werden in tweevoud uitgevoerd volgens de instructies van de fabrikant. De concentraties van monsters werden berekend met behulp van MatLab-7 volgens relevante standaardcurven. De intra-assay en inter-assay coëfficiënten van monsters waren respectievelijk 14,7 en 22,7 procent. De intra-assay en inter-assay coëfficiënten van controles waren respectievelijk 4,9 en 13,2 procent.