OT y cognición social en niños con TDAH: impacto de MPH

El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), un trastorno del neurodesarrollo que afecta aproximadamente al 7 % de los niños y adolescentes, se asocia con importantes deficiencias en el funcionamiento social. Los niños con TDAH, en comparación con los niños sanos, sufren más rechazo social y problemas en las relaciones recíprocas. Los déficits en el funcionamiento interpersonal en niños con TDAH se han atribuido en estudios previos, entre otras cosas, a deficiencias en la teoría de la mente (ToM), la capacidad de atribuir estados mentales, creencias e intenciones a uno mismo y a los demás. Por ejemplo, algunos estudios han mostrado deficiencias en la capacidad de reconocer expresiones faciales entre niños con TDAH. Otros estudios han encontrado deficiencias en las pruebas de ToM de primer y segundo orden. También hay evidencia que muestra que las funciones empáticas en niños con TDAH están deterioradas. Sin embargo, los tamaños de muestra pequeños, así como los altos porcentajes de trastornos disruptivos comórbidos, sirvieron como limitaciones en estos estudios.

La capacidad de ToM de uno depende, entre otras cosas, de la integridad de los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos, así como de su interacción con otros neurotransmisores y neurohormonas (por ejemplo, acetilcolina, oxitocina).

La oxitocina (OT) es un neuropéptido que acelera la formación de relaciones sociales, la expresión de conductas de cercanía y el reconocimiento del afecto en las expresiones faciales de los demás. Se ha planteado la hipótesis de que la oxitocina aumenta la prominencia de las señales sociales al modular las respuestas de orientación de la atención a las señales sociales contextuales externas. Su secreción aumenta en respuesta a las interacciones interpersonales. Los estudios encontraron conexiones entre los niveles de OT en sangre y saliva, el polimorfismo del gen del receptor de OT y la fuerza de las relaciones sociales y los comportamientos en individuos sanos, así como en pacientes que padecen trastornos mentales. La oxitocina interactúa recíprocamente con las neuronas dopaminérgicas en el tracto mesolímbico. Estudios anatómicos e inmunocitoquímicos han encontrado que las fibras neuronales y los sitios de unión a receptores de OT y dopamina están ubicados en las mismas áreas en el sistema nervioso central (SNC), a veces muy cerca unos de otros. Las células secretoras de oxitocina en el hipotálamo transportan receptores de dopamina. De hecho, los pacientes con trastornos mentales relacionados con la desregulación de la dopamina (p. ej., trastornos del espectro autista, esquizofrenia, depresión) muestran cambios en sus niveles de OT periféricos y del SNC. Dado que la lesión de los transportadores y receptores dopaminérgicos es un componente central en la etiología del TDAH, también es posible que la TO juegue un papel como mediador de los déficits sociales, y principalmente en el deterioro de la ToM en niños con TDAH.

Hasta la fecha, solo unos pocos estudios han mostrado niveles reducidos de OT en niños con TDAH en comparación con controles sanos. Estos estudios encontraron una correlación negativa entre los niveles séricos de OT y las puntuaciones totales de la escala de calificación del TDAH y las puntuaciones de agresión, y una correlación positiva entre el nivel sérico de OT y las puntuaciones de empatía en pacientes con TDAH. Sin embargo, en ambos estudios, solo se evaluaron los niveles iniciales de OT; por lo tanto, no se midieron los cambios en los niveles de OT después de una interacción interpersonal. Este es un punto importante, ya que las habilidades sociales son dinámicas y están relacionadas con la interacción; la reactividad del sistema OT a la interacción interpersonal es probablemente muy relevante para la comprensión de las dificultades sociales en los pacientes con TDAH.

Los estimulantes reducen las interacciones sociales negativas y mejoran el funcionamiento social y conductual en niños con TDAH, y también mejoran las puntuaciones de empatía. En un estudio anterior, los investigadores demostraron que una sola dosis de metilfenidato (MPH) mejoró el rendimiento de los niños con TDAH en las pruebas de ToM. Hasta la fecha, ningún estudio examinó un posible efecto de los estimulantes en los niveles de OT en niños con TDAH. Este es un tema fundamental en la comprensión de los fundamentos neurobiológicos de la mejora en las medidas de cognición social entre los niños con TDAH que son tratados con estimulantes, dado que la TO podría tener un papel en la mediación de esta mejora.

En el estudio actual, los investigadores plantearon la hipótesis de que la disfunción en el sistema OT podría explicar las dificultades sociales de los niños que padecen TDAH y que la dinámica del sistema OT podría explicar el efecto prosocial de los estimulantes en estos niños. Por lo tanto, los objetivos del presente estudio fueron 1) comparar las medidas de ToM y los niveles de OT salival entre niños con TDAH y controles sanos (HC), y 2) examinar el efecto de una dosis única de MPH sobre los niveles de ToM y OT salival en niños con TDAH después de una interacción interpersonal.

Métodos Sujetos Cincuenta niños de 6 a 12 años con diagnóstico de TDAH y 40 HC fueron reclutados. Los pacientes fueron reclutados de la clínica de TDAH y la clínica ambulatoria del Centro de Salud Mental Shalvata, Facultad de Medicina, Universidad de Tel-Aviv. Los sujetos de HC fueron reclutados de la comunidad a través de Internet y las redes sociales.

El TDAH fue diagnosticado por psiquiatras de niños y adolescentes utilizando el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, cuarta o quinta edición (DSM-IV-TR y DSM-5). Los investigadores excluyeron a los niños con un trastorno afectivo pasado o actual, psicosis, abuso de sustancias, trastorno de conducta o cualquier condición médica o neurológica o toma de medicamentos que pudiera afectar la participación del niño en el estudio. Los investigadores también excluyeron a los niños que tenían un familiar de primer grado con un diagnóstico psiquiátrico importante.

Los criterios de inclusión para el grupo control fueron los mismos que los del grupo TDAH pero sin diagnóstico de TDAH o un familiar de primer grado con TDAH.

Los participantes fueron reembolsados ​​por sus gastos de participación y recibieron un pequeño regalo como agradecimiento. El IRB aprobó el estudio. Ambos padres de todos los participantes firmaron un formulario de consentimiento y los niños dieron su consentimiento verbalmente.

Procedimiento Aparte de la evaluación clínica inicial en la clínica, todas las evaluaciones se realizaron en los hogares de los niños. Los niños con TDAH participaron en dos sesiones: una sesión una hora después de tomar un MPH de acción corta (en una dosis ajustada de 0,3-0,5 mg/kg) y una sesión una hora después de tomar un placebo (PLC). A los niños a los que se les prescribía rutinariamente el tratamiento con MPH se les pidió que no tomaran el medicamento 48 horas antes del examen, ya que el efecto clínico del MPH de acción prolongada no dura más de 12 horas. El estudio fue controlado aleatorizado, de modo que los niños fueron asignados a las sesiones al azar de manera doble ciego. Cada sesión duró alrededor de 60-90 minutos. Con el fin de disminuir un posible efecto de aprendizaje de las tareas computarizadas (que se explicarán más adelante), las sesiones se realizaron con al menos dos semanas de diferencia. Los sujetos de control participaron en una sola sesión y no tomaron ningún medicamento.

Los padres completaron cuestionarios sobre datos demográficos e información general sobre el funcionamiento académico y social del niño. Además, los padres completaron el Cuestionario IV de Swanson, Nolan y Pelham (SNAP-IV). Este instrumento contiene subescalas para falta de atención, comportamiento hiperactivo/impulsivo y comportamiento de oposición.

Los padres también completaron el Cuestionario de Fortalezas y Dificultades (SDQ), un inventario de evaluación compuesto por cinco dimensiones distintas: problemas de conducta, síntomas emocionales, hiperactividad, problemas con los compañeros y comportamiento prosocial. La inteligencia se midió utilizando la subprueba de similitudes de la Escala de inteligencia para niños de Wechsler, versión IV (WISC-IV). La ansiedad autoinformada se midió utilizando el Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo (STAI), un cuestionario de 40 ítems puntuado por una escala de Likert. El estado de ansiedad representa un estado emocional transitorio que resulta del estrés situacional; la ansiedad rasgo representa una predisposición a reaccionar con ansiedad en situaciones estresantes.

Los investigadores midieron el rendimiento de ToM utilizando la prueba ToM, que consta de viñetas, historias y dibujos sobre los que el niño debe responder una serie de preguntas. Los resultados se dan en tres subescalas: ToM1 - precursores de ToM (es decir, reconocimiento de emociones); ToM2: primeras manifestaciones de una ToM real (creencia de primer orden, comprensión de la creencia falsa); y ToM3: aspectos más avanzados de ToM (creencia de segundo orden, comprensión del humor). La segunda tarea de ToM fue la tarea Faux Pas Recognition (FPR), diseñada por Baron-Cohen et al.. Esta tarea está diseñada para evaluar la capacidad de los participantes para reconocer los "pasos en falso" sociales: situaciones sociales en las que un hablante dice algo sin comprender que puede haber una diferencia entre su estado de conocimiento y el del oyente ("cognitivo" ToM), y debe reconocer el impacto emocional potencial de una declaración en el oyente (ToM "afectiva"). En cada sesión, los participantes recibieron 10 historias cortas, cinco de las cuales contenían situaciones de paso en falso para identificar. Después de escuchar cada historia, a los participantes se les hicieron preguntas de ToM. La puntuación consistió en el número total de todas las identificaciones correctas de una situación de paso en falso. La versión hebrea del FPR fue empleada después de la validación por un grupo de sujetos normativos.

Las funciones ejecutivas y la atención se probaron a través del módulo de cognición en NIH Toolbox for the Assessment of Neurological and Behavioral Function (NIH-TB). Los investigadores utilizaron la prueba de clasificación de tarjetas de cambio dimensional (DCCS) y la prueba de atención y control inhibitorio Flanker, que miden la flexibilidad cognitiva y el control inhibitorio, respectivamente.

Los niveles de OT en saliva se midieron en tres momentos: al comienzo de cada sesión ("T1"), 40 minutos después de la administración de MPH/PLC ("T2"; solo para el grupo TDAH) y 15 minutos después de un "positivo". interacción social" en la que se pedía al niño y al padre que planificaran un "día de diversión" que los incluyera a ambos y que hablaran de ello durante cinco minutos ("T3"). Se pidió a los participantes que evitaran beber y comer una hora antes de la prueba y que evitaran la cafeína tres horas antes de la prueba.

Las muestras de saliva se recogieron mediante baba pasiva. Para precipitar la mucosidad, las muestras se sometieron a tres ciclos de congelación-descongelación: congelación a -70°C y descongelación a 4°C. Después del cuarto ciclo, los tubos se centrifugaron dos veces a 1500 x g (4000 rpm) durante 30 minutos. Los sobrenadantes se recogieron y almacenaron a -20 °C hasta que se analizaron. La determinación de OT a partir de muestras de saliva se realizó utilizando un kit comercial OT ELISA (ENZO, NY, EE. UU.). Las mediciones se realizaron por duplicado de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las concentraciones de las muestras se calcularon usando MatLab-7 de acuerdo con las curvas estándar relevantes. Los coeficientes intraensayo e interensayo de las muestras fueron 14,7 y 22,7 por ciento, respectivamente. Los coeficientes intraensayo e interensayo de los controles fueron 4,9 y 13,2 por ciento, respectivamente.