OT e cognizione sociale nei bambini con ADHD: impatto dell'MPH

Il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), un disturbo dello sviluppo neurologico che colpisce circa il 7% dei bambini e degli adolescenti, è associato a notevoli compromissioni del funzionamento sociale. I bambini con ADHD, rispetto ai bambini sani, soffrono di più rifiuto sociale e problemi nelle relazioni reciproche. I deficit nel funzionamento interpersonale nei bambini con ADHD sono stati attribuiti in studi precedenti, tra le altre cose, a menomazioni nella teoria della mente (ToM) - la capacità di attribuire stati mentali, credenze e intenzioni a se stessi e agli altri. Ad esempio, alcuni studi hanno mostrato deficit nella capacità di riconoscere le espressioni facciali tra i bambini con ADHD. Altri studi hanno riscontrato menomazioni nei test ToM di primo e secondo ordine. Ci sono anche prove che dimostrano che le funzioni empatiche nei bambini con ADHD sono compromesse. Tuttavia, le piccole dimensioni del campione, così come le alte percentuali di disturbi dirompenti in comorbilità, sono servite come limiti in questi studi.

La propria capacità di toM dipende, tra le altre cose, dall'integrità dei sistemi dopaminergici e serotoninergici, nonché dalla loro interazione con altri neurotrasmettitori e neurormoni (ad esempio, acetilcolina, ossitocina).

L'ossitocina (OT) è un neuropeptide trovato per accelerare la formazione di relazioni sociali, l'espressione di comportamenti di vicinanza e il riconoscimento dell'affetto nelle espressioni facciali degli altri. È stato ipotizzato che l'ossitocina aumenti la salienza dei segnali sociali modulando le risposte che orientano l'attenzione a segnali sociali contestuali esterni. La sua secrezione aumenta in risposta alle interazioni interpersonali. Gli studi hanno trovato connessioni tra i livelli di OT nel sangue e nella saliva, il polimorfismo del gene del recettore OT e la forza delle relazioni sociali e dei comportamenti in individui sani, così come nei pazienti affetti da disturbi mentali. L'ossitocina interagisce reciprocamente con i neuroni dopaminergici nel tratto mesolimbico. Studi anatomici e immunocitochimici hanno scoperto che le fibre neuronali e i siti di legame dei recettori di OT e dopamina si trovano nelle stesse aree del sistema nervoso centrale (SNC), a volte molto vicine l'una all'altra. Le cellule che secernono ossitocina nell'ipotalamo trasportano i recettori della dopamina. In effetti, i pazienti con disturbi mentali correlati alla disregolazione della dopamina (ad es. Disturbi dello spettro autistico, schizofrenia, depressione) mostrano cambiamenti nei loro livelli CNS e OT periferici. Dato che la lesione dei trasportatori e dei recettori dopaminergici è una componente centrale nell'eziologia dell'ADHD, è anche possibile che l'OT svolga un ruolo di mediatore dei deficit sociali e principalmente nella compromissione della toM nei bambini con ADHD.

Ad oggi, solo pochi studi hanno mostrato una diminuzione dei livelli di OT nei bambini con ADHD rispetto ai controlli sani. Questi studi hanno trovato una correlazione negativa tra i livelli sierici di OT e i punteggi totali della scala di valutazione ADHD e i punteggi di aggressività e una correlazione positiva tra il livello sierico di OT e i punteggi di empatia nei pazienti con ADHD. Tuttavia, in entrambi gli studi, sono stati valutati solo i livelli di OT al basale; pertanto, i cambiamenti nei livelli di OT a seguito di un'interazione interpersonale non sono stati misurati. Questo è un punto importante, poiché le abilità sociali sono dinamiche e legate all'interazione; la reattività del sistema OT all'interazione interpersonale è quindi probabilmente molto rilevante per la comprensione delle difficoltà sociali nei pazienti con ADHD.

Gli stimolanti riducono le interazioni sociali negative e migliorano il funzionamento sociale e comportamentale nei bambini con ADHD e migliorano anche i punteggi di empatia. In uno studio precedente, i ricercatori hanno dimostrato che una singola dose di metilfenidato (MPH) ha migliorato le prestazioni dei bambini con ADHD nei test ToM. Ad oggi, nessuno studio ha esaminato un possibile effetto degli stimolanti sui livelli di OT nei bambini con ADHD. Questa è una questione fondamentale nella comprensione delle basi neurobiologiche del miglioramento delle misure di cognizione sociale tra i bambini con ADHD trattati con stimolanti, dato che l'OT potrebbe avere un ruolo nel mediare questo miglioramento.

Nel presente studio i ricercatori hanno ipotizzato che la disfunzione nel sistema OT possa spiegare le difficoltà sociali dei bambini affetti da ADHD e che le dinamiche nel sistema OT possano spiegare l'effetto prosociale degli stimolanti su questi bambini. Pertanto, gli obiettivi del presente studio erano 1) confrontare le misure di ToM e i livelli di OT salivare tra bambini con ADHD e controlli sani (HC) e 2) esaminare l'effetto di una singola dose di MPH su ToM e livelli di OT salivare in bambini con ADHD a seguito di un'interazione interpersonale.

Metodi Soggetti Sono stati reclutati cinquanta bambini di età compresa tra 6 e 12 anni con diagnosi di ADHD e 40 HC. I pazienti sono stati reclutati dalla clinica ADHD e dalla clinica ambulatoriale del Shalvata Mental Health Center, School of Medicine, Tel-Aviv University. I soggetti HC sono stati reclutati dalla comunità tramite Internet e social media.

L'ADHD è stato diagnosticato da psichiatri dell'infanzia e dell'adolescenza utilizzando il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quarta o quinta edizione (DSM-IV-TR e DSM-5). I ricercatori hanno escluso i bambini con un disturbo affettivo passato o attuale, psicosi, abuso di sostanze, disturbo della condotta o qualsiasi condizione medica o neurologica o assunzione di farmaci che potrebbero influenzare la partecipazione del bambino allo studio. Gli investigatori hanno anche escluso i bambini che avevano un parente di primo grado con una diagnosi psichiatrica importante.

I criteri di inclusione per il gruppo di controllo erano gli stessi del gruppo ADHD ma senza diagnosi di ADHD o parente di primo grado con ADHD.

I partecipanti sono stati rimborsati per le loro spese di partecipazione e hanno ricevuto un piccolo regalo come apprezzamento. L'IRB ha approvato lo studio. Entrambi i genitori di tutti i partecipanti hanno firmato un modulo di consenso e i bambini hanno dato il loro consenso verbalmente.

Procedura A parte la valutazione clinica iniziale presso la clinica, tutte le valutazioni sono state eseguite nelle case dei bambini. I bambini con ADHD hanno partecipato a due sessioni: una sessione un'ora dopo l'assunzione di un MPH a breve durata d'azione (in un dosaggio aggiustato di 0,3-0,5 mg/kg) e una sessione un'ora dopo l'assunzione di un placebo (PLC). Ai bambini regolarmente prescritti con il trattamento MPH è stato chiesto di non assumere il medicinale 48 ore prima dell'esame, poiché l'effetto clinico del MPH a lunga durata d'azione non è superiore a 12 ore. Lo studio è stato randomizzato controllato, in modo tale che i bambini siano stati assegnati alle sessioni in modo casuale in doppio cieco. Ogni sessione è durata circa 60-90 minuti. Al fine di attenuare un possibile effetto di apprendimento dei compiti computerizzati (da elaborare immediatamente), le sessioni sono state eseguite a distanza di almeno due settimane l'una dall'altra. I soggetti di controllo hanno partecipato a una sola sessione e non hanno assunto alcun farmaco.

I genitori hanno compilato questionari riguardanti dati demografici e informazioni generali sul funzionamento scolastico e sociale del bambino. Inoltre, i genitori hanno completato il questionario Swanson, Nolan e Pelham-IV (SNAP-IV). Questo strumento contiene sottoscale per disattenzione, comportamento iperattivo/impulsivo e comportamento oppositivo.

I genitori hanno anche compilato il questionario sui punti di forza e le difficoltà (SDQ), un inventario di screening composto da cinque dimensioni distinte: problemi di condotta, sintomi emotivi, iperattività, problemi con i coetanei e comportamento pro-sociale. L'intelligenza è stata misurata utilizzando il sottotest delle somiglianze dalla Wechsler Intelligence Scale for Children versione IV (WISC-IV). L'ansia auto-riferita è stata misurata utilizzando lo State-Trait Anxiety Inventory (STAI), un questionario di 40 voci valutato da una scala Likert. L'ansia di stato rappresenta uno stato emotivo transitorio che deriva dallo stress situazionale; l'ansia di tratto rappresenta una predisposizione a reagire con ansia in situazioni stressanti.

Gli investigatori hanno misurato le prestazioni di ToM utilizzando il test ToM, che consiste in vignette, storie e disegni su cui il bambino deve rispondere a una serie di domande. I risultati sono forniti su tre sottoscale: ToM1 - precursori di ToM (cioè riconoscimento delle emozioni); ToM2 - prime manifestazioni di una vera ToM (credenza di primo ordine, comprensione della falsa credenza); e ToM3 - aspetti più avanzati di ToM (credenze di secondo ordine, comprensione dell'umorismo). Il secondo compito di ToM è stato il compito di riconoscimento del passo falso (FPR), progettato da Baron-Cohen et al.. Questo compito è designato a valutare la capacità dei partecipanti di riconoscere i "passi falsi" sociali - situazioni sociali in cui un parlante dice qualcosa senza capire che potrebbe esserci una differenza tra il suo stato di conoscenza e quello dell'ascoltatore ("cognitivo" ToM), e dovrebbe riconoscere il potenziale impatto emotivo di un'affermazione sull'ascoltatore (ToM "affettivo"). Ad ogni sessione, ai partecipanti sono stati dati 10 racconti, cinque dei quali contenevano passi falsi da identificare. Dopo aver ascoltato ogni storia, ai partecipanti sono state poste domande di ToM. Il punteggio consisteva nel numero totale di tutte le identificazioni corrette di una situazione di passo falso. La versione ebraica del FPR è stata impiegata dopo la convalida da parte di un gruppo di soggetti normativi.

Le funzioni esecutive e l'attenzione sono state testate tramite il modulo cognitivo nel Toolbox NIH per la valutazione della funzione neurologica e comportamentale (NIH-TB). I ricercatori hanno utilizzato il Dimensional Change Card Sort Test (DCCS) e il Flanker Inhibitory Control and Attention Test, che misurano rispettivamente la flessibilità cognitiva e il controllo inibitorio.

I livelli salivari di OT sono stati misurati in tre punti temporali: all'inizio di ogni sessione ("T1"), 40 minuti dopo la somministrazione di MPH/PLC ("T2"; solo per il gruppo ADHD) e 15 minuti dopo un "positivo interazione sociale" in cui al bambino e al genitore è stato chiesto di pianificare una "giornata divertente" che includesse entrambi e di parlarne per cinque minuti ("T3"). Ai partecipanti è stato chiesto di evitare di bere e mangiare un'ora prima del test e di evitare la caffeina tre ore prima del test.

I campioni di saliva sono stati raccolti mediante bava passiva. Per far precipitare il muco, i campioni sono stati sottoposti a tre cicli di congelamento-scongelamento: congelamento a -70°C e scongelamento a 4°C. Dopo il quarto ciclo le provette sono state centrifugate due volte a 1500 x g (4000 rpm) per 30 minuti. I supernatanti sono stati raccolti e conservati a -20°C fino al momento del dosaggio. La determinazione di OT da campioni di saliva è stata eseguita utilizzando un kit OT ELISA commerciale (ENZO, NY, USA). Le misurazioni sono state eseguite in duplicato secondo le istruzioni del produttore. Le concentrazioni dei campioni sono state calcolate utilizzando MatLab-7 secondo le relative curve standard. I coefficienti intra-analisi e inter-analisi dei campioni erano rispettivamente del 14,7 e del 22,7%. I coefficienti intra-dosaggio e inter-dosaggio dei controlli erano rispettivamente del 4,9 e del 13,2%.