OT i poznanie społeczne u dzieci z ADHD: wpływ MPH

Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), zaburzenie neurorozwojowe dotykające około 7% dzieci i młodzieży, wiąże się ze znacznym upośledzeniem funkcjonowania społecznego. Dzieci z ADHD w porównaniu z dziećmi zdrowymi doświadczają większego odrzucenia społecznego i problemów we wzajemnych relacjach. Deficyty w funkcjonowaniu interpersonalnym u dzieci z ADHD przypisywano we wcześniejszych badaniach między innymi upośledzeniu w teorii umysłu (ToM) - zdolności do przypisywania stanów psychicznych, przekonań i intencji sobie i innym. Na przykład niektóre badania wykazały deficyty w zdolności rozpoznawania wyrazu twarzy u dzieci z ADHD. Inne badania wykazały upośledzenia w testach ToM pierwszego i drugiego rzędu. Istnieją również dowody wskazujące na upośledzenie funkcji empatycznych u dzieci z ADHD. Jednak małe rozmiary próbek, a także wysoki odsetek współistniejących zaburzeń destrukcyjnych stanowiły ograniczenia w tych badaniach.

Zdolność ToM zależy między innymi od integralności układu dopaminergicznego i serotonergicznego, a także od ich interakcji z innymi neuroprzekaźnikami i neurohormonami (np. acetylocholiną, oksytocyną).

Oksytocyna (OT) to neuropeptyd, który przyspiesza tworzenie relacji społecznych, wyrażanie zachowań związanych z bliskością i rozpoznawanie afektu w wyrazie twarzy innych osób. Postawiono hipotezę, że oksytocyna zwiększa znaczenie sygnałów społecznych poprzez modulowanie reakcji zorientowanych na uwagę na zewnętrzne kontekstowe sygnały społeczne. Jego wydzielanie wzrasta w odpowiedzi na interakcje międzyludzkie. Badania wykazały powiązania między poziomem OT we krwi i ślinie, polimorfizmem genu receptora OT oraz siłą relacji i zachowań społecznych u osób zdrowych, a także u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi. Oksytocyna wzajemnie oddziałuje z neuronami dopaminergicznymi w przewodzie mezolimbicznym. Badania anatomiczne i immunocytochemiczne wykazały, że włókna nerwowe i miejsca wiązania receptorów OT i dopaminy znajdują się w tych samych obszarach ośrodkowego układu nerwowego (OUN), czasami bardzo blisko siebie. Komórki wydzielające oksytocynę w podwzgórzu mają receptory dopaminy. Rzeczywiście, pacjenci z zaburzeniami psychicznymi związanymi z dysregulacją dopaminy (np. Zaburzenia ze spektrum autyzmu, schizofrenia, depresja) wykazują zmiany w poziomie OUN i obwodowego OT. Biorąc pod uwagę fakt, że uszkodzenie transporterów i receptorów dopaminergicznych jest centralnym elementem etiologii ADHD, możliwe jest również, że OT odgrywa rolę mediatora deficytów społecznych, a głównie upośledzenia ToM u dzieci z ADHD.

Do tej pory tylko kilka badań wykazało obniżony poziom OT u dzieci z ADHD w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną. Badania te wykazały ujemną korelację między poziomami OT w surowicy a całkowitymi wynikami skali oceny ADHD i wynikami agresji oraz dodatnią korelację między poziomem OT w surowicy a wynikami empatii u pacjentów z ADHD. Jednak w obu badaniach oceniano tylko wyjściowe poziomy OT; dlatego nie mierzono zmian poziomów OT po interakcji międzyludzkiej. Jest to ważny punkt, ponieważ zdolności społeczne są dynamiczne i powiązane z interakcjami; reaktywność systemu OT na interakcje międzyludzkie jest zatem prawdopodobnie bardzo istotna dla zrozumienia trudności społecznych u pacjentów z ADHD.

Używki zmniejszają negatywne interakcje społeczne i poprawiają funkcjonowanie społeczne i behawioralne u dzieci z ADHD, a także poprawiają wyniki empatii. W poprzednim badaniu badacze wykazali, że pojedyncza dawka metylofenidatu (MPH) poprawiła wyniki dzieci z ADHD w testach ToM. Do tej pory żadne badanie nie dotyczyło możliwego wpływu stymulantów na poziomy OT u dzieci z ADHD. Jest to kluczowa kwestia w zrozumieniu neurobiologicznych podstaw poprawy miar poznania społecznego wśród dzieci z ADHD leczonych środkami pobudzającymi, biorąc pod uwagę, że OT może odgrywać rolę w pośredniczeniu w tej poprawie.

W obecnym badaniu badacze postawili hipotezę, że dysfunkcja w systemie OT może wyjaśniać trudności społeczne dzieci cierpiących na ADHD i że dynamika w systemie OT może wyjaśniać prospołeczny wpływ stymulantów na te dzieci. Zatem celami obecnego badania było 1) porównanie pomiarów ToM i poziomów OT w ślinie między dziećmi z ADHD i zdrowymi kontrolami (HC) oraz 2) zbadanie wpływu pojedynczej dawki MPH na ToM i poziomy OT w ślinie w dzieci z ADHD po interakcji interpersonalnej.

Metody Badani Zrekrutowano 50 dzieci w wieku 6-12 lat z rozpoznaniem ADHD i 40 HC. Pacjenci byli rekrutowani z kliniki ADHD i ambulatorium Centrum Zdrowia Psychicznego Shalvata, School of Medicine, Tel-Aviv University. Badani HC byli rekrutowani ze społeczności za pośrednictwem Internetu i mediów społecznościowych.

ADHD zostało zdiagnozowane przez psychiatrów dziecięcych i młodzieżowych na podstawie Podręcznika diagnostyczno-statystycznego zaburzeń psychicznych, wydanie czwarte lub piąte (DSM-IV-TR i DSM-5). Badacze wykluczyli dzieci z przeszłymi lub obecnymi zaburzeniami afektywnymi, psychozami, nadużywaniem substancji psychoaktywnych, zaburzeniami zachowania lub wszelkimi schorzeniami medycznymi lub neurologicznymi lub przyjmującymi leki, które mogą mieć wpływ na udział dziecka w badaniu. Badacze wykluczyli również dzieci, które miały krewnego pierwszego stopnia z poważną diagnozą psychiatryczną.

Kryteria włączenia do grupy kontrolnej były takie same jak w grupie z ADHD, ale bez diagnozy ADHD lub krewnego pierwszego stopnia z ADHD.

Uczestnikom zwrócono koszty związane z uczestnictwem iw ramach podziękowania otrzymali drobny upominek. IRB zatwierdziła badanie. Oboje rodzice wszystkich uczestników podpisali formularz zgody, a dzieci wyraziły zgodę ustnie.

Procedura Poza wstępną oceną kliniczną w poradni, wszystkie oceny przeprowadzono w domach dziecka. Dzieci z ADHD uczestniczyły w dwóch sesjach: jedna sesja godzina po przyjęciu krótko działającego MPH (w dostosowanej dawce 0,3-0,5 mg/kg) i jedna sesja na godzinę po przyjęciu placebo (PLC). Dzieci rutynowo leczone MPH poproszono o nieprzyjmowanie leku na 48 godzin przed badaniem, ponieważ efekt kliniczny długo działającego MPH nie przekracza 12 godzin. Badanie było randomizowane-kontrolowane, tak że dzieci były losowo przydzielane do sesji w sposób podwójnie ślepy. Każda sesja trwała około 60-90 minut. W celu zmniejszenia ewentualnego efektu uczenia się zadań komputerowych (do omówienia w niedalekiej przyszłości), sesje odbywały się w odstępie co najmniej dwóch tygodni. Osoby kontrolne uczestniczyły tylko w jednej sesji i nie przyjmowały żadnych leków.

Rodzice wypełniali kwestionariusze dotyczące danych demograficznych oraz ogólnych informacji na temat funkcjonowania szkolnego i społecznego dziecka. Ponadto rodzice wypełnili Kwestionariusz IV Swansona, Nolana i Pelhama (SNAP-IV). Instrument ten zawiera podskale dla nieuwagi, zachowań nadpobudliwych/impulsywnych i zachowań opozycyjnych.

Rodzice wypełnili również Kwestionariusz Mocnych stron i Trudności (SDQ), kwestionariusz przesiewowy składający się z pięciu odrębnych wymiarów: problemy z zachowaniem, objawy emocjonalne, nadpobudliwość, problemy z rówieśnikami i zachowania prospołeczne. Inteligencję mierzono za pomocą podtestu podobieństw z Skali inteligencji Wechslera dla dzieci w wersji IV (WISC-IV). Lęk zgłaszany przez samych siebie mierzono za pomocą Inwentarza Stanu i Cechy Lęku (STAI), kwestionariusza składającego się z 40 pozycji ocenianych według skali Likerta. Stan lęku reprezentuje przejściowy stan emocjonalny wynikający ze stresu sytuacyjnego; Lęk jako cecha reprezentuje predyspozycję do reagowania lękiem w sytuacjach stresowych.

Badacze zmierzyli wydajność ToM za pomocą testu ToM, który składa się z winiet, opowiadań i rysunków, na temat których dziecko musi odpowiedzieć na szereg pytań. Wyniki podano na trzech podskalach: ToM1 – prekursory ToM (czyli rozpoznawanie emocji); ToM2 - pierwsze przejawy prawdziwego ToM (przekonanie pierwszego rzędu, rozumienie fałszywego przekonania); oraz ToM3 - bardziej zaawansowane aspekty ToM (przekonania drugiego rzędu, rozumienie humoru). Drugim zadaniem ToM było zadanie Faux Pas Recognition (FPR), zaprojektowane przez Barona-Cohena i in. Zadanie to ma na celu ocenę zdolności uczestników do rozpoznawania społecznych „faux pas” – sytuacji społecznych, w których mówca mówi coś, nie rozumiejąc, że może istnieć różnica między jego stanem wiedzy a stanem wiedzy słuchacza („poznawczym” ToM) i powinien rozpoznać potencjalny emocjonalny wpływ wypowiedzi na słuchacza („afektywny” ToM). Na każdej sesji uczestnicy otrzymywali 10 opowiadań, z których pięć zawierało sytuacje faux pas do zidentyfikowania. Po wysłuchaniu każdej historii uczestnikom zadano pytania ToM. Wynik składał się z całkowitej liczby wszystkich poprawnych identyfikacji sytuacji faux pas. Hebrajska wersja FPR została zastosowana po zatwierdzeniu przez grupę podmiotów normatywnych.

Funkcje wykonawcze i uwaga zostały przetestowane za pomocą modułu poznawczego w Zestawie narzędzi NIH do oceny funkcji neurologicznych i behawioralnych (NIH-TB). Badacze wykorzystali test sortowania kart zmiany wymiarów (DCCS) oraz test kontroli hamowania i uwagi Flankera, które mierzą odpowiednio elastyczność poznawczą i kontrolę hamowania.

Poziomy OT w ślinie mierzono w trzech punktach czasowych: na początku każdej sesji („T1”), 40 minut po podaniu MPH/PLC („T2”; tylko dla grupy z ADHD) i 15 minut po „pozytywnym interakcja społeczna”, w której dziecko i rodzic zostali poproszeni o zaplanowanie „zabawnego dnia”, w którym wzięliby udział oboje, i omówienie go przez pięć minut („T3”). Uczestników poproszono o unikanie picia i jedzenia na godzinę przed badaniem oraz unikanie kofeiny na trzy godziny przed badaniem.

Próbki śliny pobierano metodą biernego ślinienia się. W celu wytrącenia śluzu próbki poddano trzem cyklom zamrażania i rozmrażania: zamrażanie w temperaturze -70°C i rozmrażanie w temperaturze 4°C. Po czwartym cyklu probówki wirowano dwukrotnie przy 1500 x g (4000 obrotów na minutę) przez 30 minut. Zebrano supernatanty i przechowywano w temperaturze -20°C do czasu oznaczenia. Oznaczenie OT z próbek śliny przeprowadzono przy użyciu komercyjnego zestawu OT ELISA (ENZO, NY, USA). Pomiary wykonano w dwóch powtórzeniach zgodnie z zaleceniami producenta. Stężenia próbek obliczono za pomocą programu MatLab-7 zgodnie z odpowiednimi krzywymi wzorcowymi. Współczynniki wewnątrztestowe i międzytestowe próbek wynosiły odpowiednio 14,7 i 22,7 procent. Współczynniki kontrolne w ramach testu i między testami wynosiły odpowiednio 4,9 i 13,2 procent.