OT und soziale Kognition bei Kindern mit ADHS: Auswirkungen von MPH

Die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), eine neurologische Entwicklungsstörung, von der etwa 7 % der Kinder und Jugendlichen betroffen sind, ist mit erheblichen Beeinträchtigungen der sozialen Funktionsfähigkeit verbunden. Kinder mit ADHS leiden im Vergleich zu gesunden Kindern häufiger unter sozialer Ablehnung und Problemen in wechselseitigen Beziehungen. Defizite im zwischenmenschlichen Funktionieren bei Kindern mit ADHS wurden in früheren Studien unter anderem auf Beeinträchtigungen der Theory of Mind (ToM) zurückgeführt – der Fähigkeit, mentale Zustände, Überzeugungen und Absichten sich selbst und anderen zuzuschreiben. Einige Studien haben zum Beispiel Defizite in der Fähigkeit, Gesichtsausdrücke bei Kindern mit ADHS zu erkennen, gezeigt. Andere Studien haben Beeinträchtigungen bei ToM-Tests erster und zweiter Ordnung festgestellt. Es gibt auch Hinweise darauf, dass empathische Funktionen bei Kindern mit ADHS beeinträchtigt sind. Allerdings waren kleine Stichprobengrößen sowie ein hoher Prozentsatz an komorbiden störenden Störungen Einschränkungen in diesen Studien.

Die ToM-Fähigkeit hängt unter anderem von der Integrität dopaminerger und serotonerger Systeme sowie von deren Wechselwirkung mit anderen Neurotransmittern und Neurohormonen (z. B. Acetylcholin, Oxytocin) ab.

Oxytocin (OT) ist ein Neuropeptid, von dem festgestellt wurde, dass es die Bildung sozialer Beziehungen, den Ausdruck von Näheverhalten und das Erkennen von Affekten in den Gesichtsausdrücken anderer beschleunigt. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Oxytocin die Hervorhebung sozialer Hinweise erhöht, indem es aufmerksamkeitsorientierte Reaktionen auf externe kontextbezogene soziale Hinweise moduliert. Seine Sekretion erhöht sich als Reaktion auf zwischenmenschliche Interaktionen. Studien fanden Zusammenhänge zwischen Blut- und Speichel-OT-Spiegeln, OT-Rezeptorgen-Polymorphismus und der Stärke sozialer Beziehungen und Verhaltensweisen bei gesunden Personen sowie bei Patienten mit psychischen Störungen. Oxytocin interagiert reziprok mit dopaminergen Neuronen im mesolimbischen Trakt. Anatomische und immunozytochemische Studien haben ergeben, dass sich neuronale Fasern und Rezeptorbindungsstellen von OT und Dopamin in denselben Bereichen im Zentralnervensystem (ZNS) befinden, manchmal in sehr unmittelbarer Nähe zueinander. Oxytocin-sezernierende Zellen im Hypothalamus tragen Dopamin-Rezeptoren. Tatsächlich zeigen Patienten mit psychischen Störungen im Zusammenhang mit einer Dysregulation von Dopamin (z. B. Störungen des autistischen Spektrums, Schizophrenie, Depression) Veränderungen in ihrem ZNS und ihren peripheren OT-Spiegeln. Angesichts der Tatsache, dass die Verletzung von dopaminergen Transportern und Rezeptoren eine zentrale Komponente in der Ätiologie von ADHS ist, ist es auch möglich, dass OT eine Rolle als Vermittler sozialer Defizite spielt, und zwar hauptsächlich bei ToM-Beeinträchtigungen bei Kindern mit ADHS.

Bisher haben nur wenige Studien bei Kindern mit ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen verringerte OT-Spiegel gezeigt. Diese Studien fanden eine negative Korrelation zwischen den OT-Serumspiegeln und den Gesamtwerten der ADHS-Bewertungsskala und den Aggressionswerten sowie eine positive Korrelation zwischen dem OT-Serumspiegel und den Empathiewerten bei Patienten mit ADHS. In beiden Studien wurden jedoch nur die OT-Ausgangswerte bewertet; Daher wurden Änderungen der OT-Werte nach einer zwischenmenschlichen Interaktion nicht gemessen. Dies ist ein wichtiger Punkt, da soziale Fähigkeiten dynamisch und interaktionsbezogen sind; Die Reaktivität des OT-Systems auf zwischenmenschliche Interaktionen ist daher wahrscheinlich höchst relevant für das Verständnis sozialer Schwierigkeiten bei ADHS-Patienten.

Stimulanzien reduzieren negative soziale Interaktionen und verbessern die soziale und Verhaltensfunktion bei Kindern mit ADHS und verbessern auch die Empathiewerte. In einer früheren Studie zeigten die Forscher, dass eine Einzeldosis Methylphenidat (MPH) die Leistung von Kindern mit ADHS bei ToM-Tests verbesserte. Bisher hat keine Studie eine mögliche Wirkung von Stimulanzien auf die OT-Spiegel bei Kindern mit ADHS untersucht. Dies ist ein zentrales Thema für das Verständnis der neurobiologischen Grundlagen der Verbesserung der sozialen Kognition bei Kindern mit ADHS, die mit Stimulanzien behandelt werden, da OT eine Rolle bei der Vermittlung dieser Verbesserung spielen könnte.

In der aktuellen Studie stellten die Forscher die Hypothese auf, dass eine Dysfunktion im OT-System für die sozialen Schwierigkeiten von Kindern mit ADHS verantwortlich sein könnte und dass die Dynamik im OT-System die prosoziale Wirkung von Stimulanzien auf diese Kinder erklären könnte. Daher waren die Ziele der aktuellen Studie 1) ToM-Messungen und Speichel-OT-Spiegel zwischen Kindern mit ADHS und gesunden Kontrollpersonen (HCs) zu vergleichen und 2) die Wirkung einer Einzeldosis MPH auf ToM- und Speichel-OT-Spiegel zu untersuchen Kinder mit ADHS nach einer zwischenmenschlichen Interaktion.

Methoden Probanden Fünfzig Kinder im Alter von 6-12 Jahren mit diagnostiziertem ADHS und 40 HCs wurden rekrutiert. Die Patienten wurden aus der ADHS-Klinik und der Ambulanz des Shalvata Mental Health Center, School of Medicine, Tel-Aviv University rekrutiert. Die HCs-Probanden wurden aus der Community über das Internet und soziale Medien rekrutiert.

ADHS wurde von Kinder- und Jugendpsychiatern anhand des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, vierte oder fünfte Ausgabe (DSM-IV-TR und DSM-5) diagnostiziert. Die Ermittler schlossen Kinder mit einer früheren oder aktuellen affektiven Störung, Psychose, Drogenmissbrauch, Verhaltensstörung oder einem medizinischen oder neurologischen Zustand oder der Einnahme von Medikamenten aus, die die Teilnahme des Kindes an der Studie beeinträchtigen könnten. Die Ermittler schlossen auch Kinder aus, die einen Verwandten ersten Grades mit einer schweren psychiatrischen Diagnose hatten.

Die Einschlusskriterien für die Kontrollgruppe waren die gleichen wie die der ADHS-Gruppe, jedoch ohne Diagnose von ADHS oder eines Verwandten ersten Grades mit ADHS.

Den Teilnehmern wurden ihre Teilnahmekosten erstattet und sie erhielten als Anerkennung ein kleines Präsent. Das IRB genehmigte die Studie. Beide Elternteile aller Teilnehmer unterschrieben eine Einverständniserklärung und die Kinder gaben ihr mündliches Einverständnis.

Vorgehensweise Abgesehen von der klinischen Erstbeurteilung in der Klinik wurden alle Beurteilungen in den Kinderheimen durchgeführt. Kinder mit ADHS nahmen an zwei Sitzungen teil: eine Sitzung eine Stunde nach der Einnahme eines kurz wirksamen MPH (in einer angepassten Dosierung von 0,3–0,5 mg/kg) und eine Sitzung eine Stunde nach der Einnahme eines Placebos (PLC). Kinder, denen routinemäßig eine MPH-Behandlung verschrieben wurde, wurden gebeten, das Arzneimittel 48 Stunden vor der Untersuchung nicht einzunehmen, da die klinische Wirkung des langwirksamen MPH nicht länger als 12 Stunden anhält. Die Studie war randomisiert-kontrolliert, so dass die Kinder den Sitzungen zufällig und doppelblind zugeteilt wurden. Jede Sitzung dauerte etwa 60-90 Minuten. Um einen möglichen Lerneffekt der computergestützten Aufgaben (wird noch näher ausgeführt) abzuschwächen, wurden die Sitzungen im Abstand von mindestens zwei Wochen durchgeführt. Kontrollpersonen nahmen nur an einer Sitzung teil und nahmen keine Medikamente ein.

Die Eltern füllten Fragebögen zu demografischen Daten und allgemeinen Informationen über die schulischen und sozialen Fähigkeiten des Kindes aus. Darüber hinaus füllten die Eltern den Swanson, Nolan and Pelham Questionnaire-IV (SNAP-IV) aus. Dieses Instrument enthält Subskalen für Unaufmerksamkeit, hyperaktives/impulsives Verhalten und oppositionelles Verhalten.

Die Eltern füllten auch den Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) aus, ein Screening-Inventar, das aus fünf verschiedenen Dimensionen besteht: Verhaltensprobleme, emotionale Symptome, Hyperaktivität, Probleme mit Gleichaltrigen und prosoziales Verhalten. Die Intelligenz wurde mit dem Ähnlichkeits-Subtest der Wechsler Intelligence Scale for Children Version IV (WISC-IV) gemessen. Selbstberichtete Angst wurde mit dem State-Trait Anxiety Inventory (STAI) gemessen, einem Fragebogen mit 40 Punkten, der anhand einer Likert-Skala bewertet wurde. Zustandsangst stellt einen vorübergehenden emotionalen Zustand dar, der aus situativem Stress resultiert; Trait Angst stellt eine Prädisposition dar, in Stresssituationen mit Angst zu reagieren.

Die Ermittler haben die ToM-Leistung mit dem ToM-Test gemessen, der aus Vignetten, Geschichten und Zeichnungen besteht, zu denen das Kind eine Reihe von Fragen beantworten muss. Die Ergebnisse werden auf drei Subskalen angegeben: ToM1 – Vorläufer von ToM (d. h. Erkennen von Emotionen); ToM2 – erste Manifestationen eines echten ToM (First-Order Belief, Verständnis von False Belief); und ToM3 – fortgeschrittenere Aspekte von ToM (Second-Order Belief, Verständnis von Humor). Die zweite ToM-Aufgabe war die Faux-Pas-Recognition-Aufgabe (FPR), entworfen von Baron-Cohen et al.. Diese Aufgabe soll die Fähigkeit der Teilnehmer bewerten, soziale "Fauxpas" zu erkennen - soziale Situationen, in denen ein Sprecher etwas sagt, ohne zu verstehen, dass es einen Unterschied zwischen seinem Wissensstand und dem des Zuhörers geben könnte ("kognitive" ToM) und soll die potentielle emotionale Wirkung einer Aussage auf den Zuhörer erkennen ("affektives" ToM). Bei jeder Sitzung erhielten die Teilnehmer 10 Kurzgeschichten, von denen fünf Fauxpas-Situationen enthielten, die es zu identifizieren galt. Nachdem sie jede Geschichte gehört hatten, wurden den Teilnehmern ToM-Fragen gestellt. Die Punktzahl bestand aus der Gesamtzahl aller korrekten Identifizierungen einer Fauxpas-Situation. Die hebräische Version des FPR wurde nach Validierung durch eine Gruppe normativer Subjekte verwendet.

Exekutivfunktionen und Aufmerksamkeit wurden über das Kognitionsmodul in der NIH Toolbox for the Assessment of Neurological and Behavioral Function (NIH-TB) getestet. Die Ermittler verwendeten den Dimensional Change Card Sort Test (DCCS) und den Flanker Inhibitory Control and Attention Test, die die kognitive Flexibilität bzw. die inhibitorische Kontrolle messen.

Speichel-OT-Spiegel wurden zu drei Zeitpunkten gemessen: zu Beginn jeder Sitzung („T1“), 40 Minuten nach der Verabreichung von MPH/PLC („T2“; nur für die ADHS-Gruppe) und 15 Minuten nach einem „positiv soziale Interaktion", bei der das Kind und der Elternteil gebeten wurden, einen "Spaßtag" zu planen, an dem beide beteiligt sind, und fünf Minuten lang darüber zu sprechen ("T3"). Die Teilnehmer wurden gebeten, eine Stunde vor dem Test auf Trinken und Essen und drei Stunden vor dem Test auf Koffein zu verzichten.

Speichelproben wurden durch passiven Speichelfluss gesammelt. Um den Schleim auszufällen, wurden die Proben drei Gefrier-Tau-Zyklen unterzogen: Einfrieren bei –70 °C und Auftauen bei 4 °C. Nach dem vierten Zyklus wurden die Röhrchen zweimal bei 1500 x g (4000 U/min) für 30 Minuten zentrifugiert. Die Überstände wurden gesammelt und bis zur Untersuchung bei –20°C gelagert. Die Bestimmung von OT aus Speichelproben wurde unter Verwendung eines kommerziellen OT-ELISA-Kits (ENZO, NY, USA) durchgeführt. Die Messungen wurden doppelt gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt. Die Konzentrationen der Proben wurden unter Verwendung von MatLab-7 gemäß relevanten Standardkurven berechnet. Die Intra-Assay- und Inter-Assay-Koeffizienten der Proben betrugen 14,7 bzw. 22,7 Prozent. Die Intra-Assay- und Inter-Assay-Koeffizienten der Kontrollen betrugen 4,9 bzw. 13,2 Prozent.