OT et cognition sociale chez les enfants atteints de TDAH : impact du MPH

Le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH), un trouble neurodéveloppemental affectant environ 7 % des enfants et des adolescents, est associé à des troubles considérables du fonctionnement social. Les enfants atteints de TDAH, par rapport aux enfants en bonne santé, souffrent de plus de rejet social et de problèmes dans les relations réciproques. Les déficits du fonctionnement interpersonnel chez les enfants atteints de TDAH ont été attribués dans des études antérieures, entre autres, à des déficiences de la théorie de l'esprit (ToM) - la capacité d'attribuer des états mentaux, des croyances et des intentions à soi-même et aux autres. Par exemple, certaines études ont montré des déficits dans la capacité à reconnaître les expressions faciales chez les enfants atteints de TDAH. D'autres études ont trouvé des déficiences dans les tests ToM de premier et de second ordre. Il existe également des preuves montrant que les fonctions empathiques chez les enfants atteints de TDAH sont altérées. Cependant, la petite taille des échantillons, ainsi que les pourcentages élevés de troubles perturbateurs comorbides, ont constitué des limites dans ces études.

La capacité ToM dépend, entre autres, de l'intégrité des systèmes dopaminergiques et sérotoninergiques, ainsi que de leur interaction avec d'autres neurotransmetteurs et neurohormones (par exemple, l'acétylcholine, l'ocytocine).

L'ocytocine (OT) est un neuropeptide qui accélère la formation de relations sociales, l'expression de comportements de proximité et la reconnaissance de l'affect dans les expressions faciales des autres. L'ocytocine a été supposée augmenter la saillance des signaux sociaux en modulant les réponses d'orientation de l'attention aux signaux sociaux contextuels externes. Sa sécrétion augmente en réponse aux interactions interpersonnelles. Des études ont trouvé des liens entre les niveaux d'OT dans le sang et la salive, le polymorphisme du gène du récepteur OT et la force des relations sociales et des comportements chez les individus en bonne santé, ainsi que chez les patients souffrant de troubles mentaux. L'ocytocine interagit réciproquement avec les neurones dopaminergiques du tractus mésolimbique. Des études anatomiques et immunocytochimiques ont montré que les fibres neuronales et les sites de liaison des récepteurs de l'OT et de la dopamine sont situés dans les mêmes zones du système nerveux central (SNC), parfois très proches les uns des autres. Les cellules sécrétant de l'ocytocine dans l'hypothalamus portent des récepteurs de la dopamine. En effet, les patients souffrant de troubles mentaux liés à un dérèglement de la dopamine (par exemple, troubles du spectre autistique, schizophrénie, dépression) présentent des modifications de leurs niveaux de SNC et d'OT périphérique. Étant donné que la lésion des transporteurs et des récepteurs dopaminergiques est un élément central dans l'étiologie du TDAH, il est également possible que l'OT joue un rôle de médiateur des déficits sociaux, et principalement dans l'altération de la ToM chez les enfants atteints de TDAH.

À ce jour, seules quelques études ont montré une diminution des niveaux d'OT chez les enfants atteints de TDAH par rapport aux témoins sains. Ces études ont trouvé une corrélation négative entre les niveaux sériques d'OT et les scores totaux de l'échelle d'évaluation du TDAH et les scores d'agressivité, et une corrélation positive entre le niveau sérique d'OT et les scores d'empathie chez les patients atteints de TDAH. Cependant, dans les deux études, seuls les niveaux d'OT de base ont été évalués ; par conséquent, les changements dans les niveaux d'OT suite à une interaction interpersonnelle n'ont pas été mesurés. C'est un point important, car les capacités sociales sont dynamiques et liées à l'interaction ; la réactivité du système OT à l'interaction interpersonnelle est donc probablement très pertinente pour la compréhension des difficultés sociales chez les patients TDAH.

Les stimulants réduisent les interactions sociales négatives et améliorent le fonctionnement social et comportemental chez les enfants atteints de TDAH, et améliorent également les scores d'empathie. Dans une étude précédente, les chercheurs ont montré qu'une dose unique de méthylphénidate (MPH) améliorait les performances des enfants atteints de TDAH aux tests ToM. À ce jour, aucune étude n'a examiné un effet possible des stimulants sur les niveaux d'OT chez les enfants atteints de TDAH. Il s'agit d'une question cruciale dans la compréhension des fondements neurobiologiques de l'amélioration des mesures de cognition sociale chez les enfants atteints de TDAH qui sont traités avec des stimulants, étant donné que l'ergothérapie pourrait jouer un rôle dans la médiation de cette amélioration.

Dans la présente étude, les chercheurs ont émis l'hypothèse que le dysfonctionnement du système OT peut expliquer les difficultés sociales des enfants souffrant de TDAH et que la dynamique du système OT peut expliquer l'effet prosocial des stimulants sur ces enfants. Ainsi, les objectifs de l'étude actuelle étaient 1) de comparer les mesures de ToM et les niveaux d'OT salivaires entre les enfants atteints de TDAH et les témoins sains (HC), et 2) d'examiner l'effet d'une dose unique de MPH sur les niveaux de ToM et d'OT salivaire chez enfants atteints de TDAH suite à une interaction interpersonnelle.

Méthodes Sujets Cinquante enfants âgés de 6 à 12 ans ayant reçu un diagnostic de TDAH et 40 HC ont été recrutés. Les patients ont été recrutés à la clinique TDAH et à la clinique externe du Centre de santé mentale Shalvata, École de médecine, Université de Tel-Aviv. Les sujets des HC ont été recrutés dans la communauté via Internet et les médias sociaux.

Le TDAH a été diagnostiqué par des psychiatres pour enfants et adolescents à l'aide du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, quatrième ou cinquième édition (DSM-IV-TR et DSM-5). Les enquêteurs ont exclu les enfants ayant un trouble affectif passé ou actuel, une psychose, une toxicomanie, un trouble des conduites ou toute condition médicale ou neurologique ou prise de médicaments pouvant affecter la participation de l'enfant à l'étude. Les enquêteurs ont également exclu les enfants qui avaient un parent au premier degré avec un diagnostic psychiatrique majeur.

Les critères d'inclusion pour le groupe témoin étaient les mêmes que ceux du groupe TDAH mais sans diagnostic de TDAH ou parent au premier degré atteint de TDAH.

Les participants ont été remboursés pour leurs frais de participation et ont reçu un petit cadeau en remerciement. L'IRB a approuvé l'étude. Les deux parents de tous les participants ont signé un formulaire de consentement et les enfants ont donné leur consentement verbalement.

Procédure Hormis l'évaluation clinique initiale à la clinique, toutes les évaluations ont été réalisées au domicile des enfants. Les enfants atteints de TDAH ont participé à deux séances : une séance une heure après avoir pris un MPH à courte durée d'action (à une dose ajustée de 0,3-0,5 mg/kg) et une séance une heure après la prise d'un placebo (PLC). Il a été demandé aux enfants systématiquement prescrits avec un traitement MPH de ne pas prendre le médicament 48 heures avant l'examen, car l'effet clinique du MPH à action prolongée ne dépasse pas 12 heures. L'étude a été randomisée contrôlée, de sorte que les enfants ont été assignés aux sessions au hasard en double aveugle. Chaque séance a duré environ 60 à 90 minutes. Afin d'atténuer un éventuel effet d'apprentissage des tâches informatisées (à élaborer prochainement), les séances ont été effectuées à au moins deux semaines d'intervalle. Les sujets témoins ont participé à une seule séance et n'ont pris aucun médicament.

Les parents ont rempli des questionnaires concernant la démographie et des informations générales sur le fonctionnement scolaire et social de l'enfant. De plus, les parents ont rempli le Swanson, Nolan et Pelham Questionnaire-IV (SNAP-IV). Cet instrument contient des sous-échelles pour l'inattention, le comportement hyperactif/impulsif et le comportement oppositionnel.

Les parents ont également rempli le questionnaire sur les forces et les difficultés (SDQ), un inventaire de dépistage composé de cinq dimensions distinctes : problèmes de conduite, symptômes émotionnels, hyperactivité, problèmes avec les pairs et comportement prosocial. L'intelligence a été mesurée à l'aide du sous-test de similarités de l'échelle d'intelligence de Wechsler pour les enfants version IV (WISC-IV). L'anxiété auto-déclarée a été mesurée à l'aide du State-Trait Anxiety Inventory (STAI), un questionnaire de 40 items notés par une échelle de Likert. L'anxiété d'état représente un état émotionnel transitoire résultant d'un stress situationnel; L'anxiété de trait représente une prédisposition à réagir avec anxiété dans des situations stressantes.

Les enquêteurs ont mesuré les performances de ToM à l'aide du test ToM, lequel test consiste en des vignettes, des histoires et des dessins sur lesquels l'enfant doit répondre à un certain nombre de questions. Les résultats sont donnés sur trois sous-échelles : ToM1 - précurseurs de ToM (c'est-à-dire la reconnaissance des émotions) ; ToM2 - premières manifestations d'une réelle ToM (croyance de premier ordre, compréhension d'une fausse croyance) ; et ToM3 - aspects plus avancés de ToM (croyance de second ordre, compréhension de l'humour). La deuxième tâche ToM était la tâche de reconnaissance des faux pas (FPR), conçue par Baron-Cohen et al. Cette tâche est conçue pour évaluer la capacité des participants à reconnaître les "faux pas" sociaux - des situations sociales dans lesquelles un locuteur dit quelque chose sans comprendre qu'il peut y avoir une différence entre son état de connaissance et celui de l'auditeur ("cognitif" ToM), et devrait reconnaître l'impact émotionnel potentiel d'une déclaration sur l'auditeur (ToM "affectif"). À chaque séance, les participants recevaient 10 histoires courtes, dont cinq contenaient des situations de faux pas à identifier. Après avoir entendu chaque histoire, les participants devaient répondre à des questions sur la ToM. Le score consistait en le nombre total de toutes les identifications correctes d'une situation de faux pas. La version hébraïque du FPR a été employée après validation par un groupe de sujets normatifs.

Les fonctions exécutives et l'attention ont été testées via le module cognitif de la boîte à outils NIH pour l'évaluation de la fonction neurologique et comportementale (NIH-TB). Les enquêteurs ont utilisé le test Dimensional Change Card Sort (DCCS) et le test de contrôle inhibiteur et d'attention Flanker, qui mesurent respectivement la flexibilité cognitive et le contrôle inhibiteur.

Les niveaux d'OT salivaires ont été mesurés à trois moments : au début de chaque session (« T1 »), 40 minutes après l'administration de MPH/PLC (« T2 » ; uniquement pour le groupe TDAH) et 15 minutes après un « test positif interaction sociale » dans laquelle on demandait à l'enfant et au parent de planifier une « journée amusante » qui les inclurait tous les deux, et d'en parler pendant cinq minutes (« T3 »). On a demandé aux participants d'éviter de boire et de manger une heure avant le test et d'éviter la caféine trois heures avant le test.

Des échantillons de salive ont été prélevés par bave passive. Afin de précipiter le mucus, les échantillons ont subi trois cycles de congélation-décongélation : congélation à -70°C et décongélation à 4°C. Après le quatrième cycle, les tubes ont été centrifugés deux fois à 1500 x g (4000 rpm) pendant 30 minutes. Les surnageants ont été collectés et stockés à -20°C jusqu'à ce qu'ils soient analysés. La détermination de l'OT à partir d'échantillons de salive a été réalisée à l'aide d'un kit commercial OT ELISA (ENZO, NY, USA). Les mesures ont été effectuées en double selon les instructions du fabricant. Les concentrations des échantillons ont été calculées à l'aide de MatLab-7 selon les courbes standard pertinentes. Les coefficients intra-essai et inter-essai des échantillons étaient de 14,7 et 22,7 %, respectivement. Les coefficients intra-essai et inter-essai des témoins étaient de 4,9 et 13,2 %, respectivement.