OT og sosial kognisjon hos barn med ADHD: Effekten av MPH

Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), en nevroutviklingsforstyrrelse som rammer omtrent 7 % av barn og ungdom, er assosiert med betydelige svekkelser i sosial funksjon. Barn med ADHD, i forhold til friske barn, lider av mer sosial avvisning og problemer i gjensidige relasjoner. Mangler i mellommenneskelig fungering hos barn med ADHD har i tidligere studier blitt tilskrevet blant annet impairments in theory of mind (ToM) – evnen til å tilskrive mentale tilstander, tro og intensjoner til seg selv og andre. For eksempel har noen studier vist mangler i evnen til å gjenkjenne ansiktsuttrykk hos barn med ADHD. Andre studier har funnet svekkelser i første- og andreordens ToM-tester. Det er også bevis som viser at empatiske funksjoner hos barn med ADHD er svekket. Imidlertid fungerte små utvalgsstørrelser, så vel som høye prosentandeler av komorbide forstyrrende lidelser som begrensninger i disse studiene.

Ens ToM-evne avhenger blant annet av integriteten til dopaminerge og serotonerge systemer, samt av deres interaksjon med andre nevrotransmittere og nevrohormoner (f.eks. acetylkolin, oksytocin).

Oksytocin (OT) er et nevropeptid som er funnet å akselerere dannelsen av sosiale relasjoner, uttrykk for nærhetsatferd og gjenkjennelse av affekt i andres ansiktsuttrykk. Det er antatt at oksytocin øker fremtredenen av sosiale signaler ved å modulere oppmerksomhetsorienterende responser på eksterne kontekstuelle sosiale signaler. Dens sekresjon øker som respons på mellommenneskelige interaksjoner. Studier fant sammenhenger mellom OT-nivåer i blod og spytt, OT-reseptorgenpolymorfisme og styrken til sosiale relasjoner og atferd hos friske individer, så vel som hos pasienter som lider av psykiske lidelser. Oksytocin samhandler gjensidig med dopaminerge nevroner i den mesolimbiske kanalen. Anatomiske og immuncytokjemiske studier har funnet at nevronfibre og reseptorbindingssteder for OT og dopamin er lokalisert i de samme områdene i sentralnervesystemet (CNS), noen ganger i svært nærhet til hverandre. Oksytocin-utskillende celler i hypothalamus bærer dopaminreseptorer. Faktisk viser pasienter med psykiske lidelser relatert til dysregulering av dopamin (f.eks. autistiske spektrumforstyrrelser, schizofreni, depresjon) endringer i CNS og perifere OT-nivåer. Gitt det faktum at skade på dopaminerge transportører og reseptorer er en sentral komponent i etiologien til ADHD, er det også mulig at OT spiller en rolle som mediator av sosiale underskudd, og hovedsakelig i ToM-nedsettelse hos barn med ADHD.

Til dags dato har bare noen få studier vist reduserte OT-nivåer hos barn med ADHD sammenlignet med friske kontroller. Disse studiene fant en negativ korrelasjon mellom serum-OT-nivåer og ADHD-vurderingsskala totalskårer, og aggresjonsskårer, og en positiv korrelasjon mellom serum-OT-nivå og empatiskår hos pasienter med ADHD. I begge studiene ble imidlertid bare baseline OT-nivåer vurdert; derfor ble ikke endringer i OT-nivåer etter en mellommenneskelig interaksjon målt. Dette er et viktig poeng, da sosiale evner er dynamiske og interaksjonsrelaterte; OT-systemets reaktivitet til mellommenneskelig interaksjon er dermed sannsynligvis høyst relevant for forståelsen av sosiale vansker hos ADHD-pasienter.

Stimulanter reduserer negative sosiale interaksjoner og forbedrer sosial og atferdsmessig funksjon hos barn med ADHD, og ​​forbedrer også empatiscore. I en tidligere studie viste etterforskerne at en enkelt dose metylfenidat (MPH) forbedret ytelsen til barn med ADHD på ToM-tester. Til dags dato har ingen studie undersøkt en mulig effekt av sentralstimulerende midler på OT-nivåer hos barn med ADHD. Dette er et sentralt problem i forståelsen av den nevrobiologiske grunnlaget for forbedring av sosiale kognisjonstiltak blant barn med ADHD som behandles med sentralstimulerende midler, gitt at OT kan ha en rolle i å formidle denne forbedringen.

I den nåværende studien antok etterforskerne at dysfunksjon i OT-systemet kan forklare de sosiale vanskene til barn som lider av ADHD, og ​​at dynamikken i OT-systemet kan forklare den prososiale effekten av sentralstimulerende midler på disse barna. Målet med den nåværende studien var således 1) å sammenligne ToM-mål og spytt-OT-nivåer mellom barn med ADHD og friske kontroller (HC), og 2) å undersøke effekten av en enkeltdose MPH på ToM og spytt-OT-nivåer i barn med ADHD etter en mellommenneskelig interaksjon.

Metoder Forsøkspersoner Femti barn i alderen 6-12 år diagnostisert med ADHD og 40 HC ble rekruttert. Pasienter ble rekruttert fra ADHD-klinikken og poliklinikken til Shalvata Mental Health Center, School of Medicine, Tel-Aviv University. HCs-emnene ble rekruttert fra samfunnet via internett og sosiale medier.

ADHD ble diagnostisert av barne- og ungdomspsykiatere ved å bruke Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fjerde eller femte utgave (DSM-IV-TR og DSM-5). Etterforskerne ekskluderte barn med tidligere eller nåværende affektiv lidelse, psykose, rusmisbruk, atferdsforstyrrelse eller enhver medisinsk eller nevrologisk tilstand eller medisinbruk som kan påvirke barnets deltakelse i studien. Etterforskerne ekskluderte også barn som hadde en førstegradsslektning med en større psykiatrisk diagnose.

Inklusjonskriteriene for kontrollgruppen var de samme som for ADHD-gruppen, men uten diagnose ADHD eller en førstegradsslektning med ADHD.

Deltakerne fikk refundert sine vidder i deltakelsen og fikk en liten gave som påskjønnelse. IRB godkjente studien. Begge foreldrene til alle deltakerne signerte et samtykkeskjema og barna ga sitt samtykke muntlig.

Fremgangsmåte Bortsett fra den første kliniske vurderingen på klinikken, ble alle vurderinger utført i barnas hjem. Barn med ADHD deltok i to økter: en økt en time etter å ha tatt en korttidsvirkende MPH (i en justert dose på 0,3-0,5 mg/kg) og en økt en time etter å ha tatt placebo (PLC). Barn som rutinemessig ble foreskrevet med MPH-behandling ble bedt om å ikke ta medisinen 48 timer før undersøkelsen, siden den kliniske effekten av langtidsvirkende MPH ikke er lengre enn 12 timer. Studien var randomisert-kontrollert, slik at barn ble tildelt øktene tilfeldig på en dobbeltblind måte. Hver økt varte i 60-90 minutter. For å redusere en mulig læringseffekt av de datastyrte oppgavene (skal utdypes umiddelbart), ble øktene utført med minst to ukers mellomrom. Kontrollpersoner deltok kun i én økt og tok ingen medisiner.

Foreldre fylte ut spørreskjemaer angående demografi og generell informasjon om barnets faglige og sosiale fungering. I tillegg fullførte foreldrene Swanson, Nolan og Pelham Questionnaire-IV (SNAP-IV). Dette instrumentet inneholder underskalaer for uoppmerksomhet, hyperaktiv/impulsiv atferd og opposisjonell atferd.

Foreldre fylte også ut Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ), en screeningliste som består av fem distinkte dimensjoner: atferdsproblemer, emosjonelle symptomer, hyperaktivitet, jevnaldrende problemer og prososial atferd. Intelligens ble målt ved hjelp av likhetsundertesten fra Wechsler Intelligence Scale for Children versjon IV (WISC-IV). Selvrapportert angst ble målt ved hjelp av State-Trait Anxiety Inventory (STAI), et spørreskjema med 40 elementer som ble skåret etter en Likert-skala. Tilstandsangst representerer en forbigående emosjonell status som er et resultat av situasjonsbestemt stress; egenskapsangst representerer en disposisjon for å reagere med angst i stressende situasjoner.

Etterforskerne målte ToM-ytelsen ved å bruke ToM-testen, som består av vignetter, historier og tegninger som barnet skal svare på en rekke spørsmål om. Resultater er gitt på tre underskalaer: ToM1 - forløpere til ToM (dvs. gjenkjennelse av følelser); ToM2 - første manifestasjoner av en ekte ToM (førsteordens tro, forståelse av falsk tro); og ToM3 - mer avanserte aspekter ved ToM (andreordens tro, forståelse av humor). Den andre ToM-oppgaven var Faux Pas Recognition-oppgaven (FPR), designet av Baron-Cohen et al.. Denne oppgaven er utpekt for å evaluere deltakernes evne til å gjenkjenne sosiale "faux pas" - sosiale situasjoner der en taler sier noe uten å forstå at det kan være en forskjell mellom hans/hennes kunnskapstilstand og lytterens ("kognitiv" ToM), og bør gjenkjenne den potensielle følelsesmessige innvirkningen av en uttalelse på lytteren ("affektiv" ToM). På hver økt fikk deltakerne 10 noveller, hvorav fem inneholdt faux pas-situasjoner som skulle identifiseres. Etter å ha hørt hver historie, ble deltakerne stilt ToM-spørsmål. Poengsummen besto av det totale antallet av alle korrekte identifikasjoner av en faux pas-situasjon. Den hebraiske versjonen av FPR ble brukt etter validering av en gruppe normative fag.

Utøvende funksjoner og oppmerksomhet ble testet via kognisjonsmodulen i NIH Toolbox for Assessment of Neurological and Behavioural Function (NIH-TB). Etterforskerne brukte Dimensional Change Card Sort Test (DCCS) og Flanker Inhibitory Control and Attention Test, som måler henholdsvis kognitiv fleksibilitet og inhiberende kontroll.

Spytt-OT-nivåer ble målt ved tre tidspunkter: i begynnelsen av hver økt ("T1"), 40 minutter etter administrering av MPH/PLC ("T2"; bare for ADHD-gruppen), og 15 minutter etter en "positiv" sosial interaksjon" der barnet og forelderen ble bedt om å planlegge en "morsom dag" som ville inkludere dem begge, og snakke om det i fem minutter ("T3"). Deltakerne ble bedt om å unngå å drikke og spise en time før testen og å unngå koffein tre timer før testen.

Spyttprøver ble tatt med passiv sikling. For å utfelle slimet gjennomgikk prøvene tre fryse-tine-sykluser: frysing ved -70°C og tining ved 4°C. Etter den fjerde syklusen ble rørene sentrifugert to ganger ved 1500 x g (4000 rpm) i 30 minutter. Supernatanter ble samlet og lagret ved -20°C inntil analysert. Bestemmelse av OT fra spyttprøver ble utført ved bruk av et kommersielt OT ELISA-sett (ENZO, NY, USA). Målinger ble utført i to eksemplarer i henhold til produsentens anvisninger. Konsentrasjonene av prøvene ble beregnet ved bruk av MatLab-7 i henhold til relevante standardkurver. Intra-analyse- og inter-assay-koeffisienten til prøvene var henholdsvis 14,7 og 22,7 prosent. Intra-analyse- og inter-assay-koeffisientene for kontrollene var henholdsvis 4,9 og 13,2 prosent.