OT e Cognição Social em Crianças com TDAH: Impacto do MPH

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), um transtorno do neurodesenvolvimento que afeta aproximadamente 7% das crianças e adolescentes, está associado a prejuízos consideráveis ​​no funcionamento social. Crianças com TDAH, em comparação com crianças saudáveis, sofrem mais rejeição social e problemas em relacionamentos recíprocos. Déficits no funcionamento interpessoal em crianças com TDAH foram atribuídos em estudos anteriores, entre outras coisas, a deficiências na teoria da mente (ToM) - a capacidade de atribuir estados mentais, crenças e intenções a si mesmo e aos outros. Por exemplo, alguns estudos mostraram déficits na capacidade de reconhecer expressões faciais em crianças com TDAH. Outros estudos encontraram deficiências em testes ToM de primeira e segunda ordem. Há também evidências mostrando que as funções empáticas em crianças com TDAH são prejudicadas. No entanto, tamanhos de amostra pequenos, bem como altas porcentagens de transtornos disruptivos comórbidos, serviram como limitações nesses estudos.

A capacidade ToM de uma pessoa depende, entre outras coisas, da integridade dos sistemas dopaminérgicos e serotoninérgicos, bem como de sua interação com outros neurotransmissores e neuro-hormônios (por exemplo, acetilcolina, oxitocina).

A oxitocina (OT) é um neuropeptídeo encontrado para acelerar a formação de relações sociais, a expressão de comportamentos de proximidade e o reconhecimento de afeto nas expressões faciais dos outros. A ocitocina tem sido levantada a hipótese de aumentar a saliência das pistas sociais modulando as respostas que orientam a atenção às pistas sociais contextuais externas. Sua secreção aumenta em resposta às interações interpessoais. Estudos encontraram conexões entre os níveis de OT no sangue e na saliva, o polimorfismo do gene do receptor OT e a força das relações e comportamentos sociais em indivíduos saudáveis, bem como em pacientes que sofrem de transtornos mentais. A ocitocina interage reciprocamente com neurônios dopaminérgicos no trato mesolímbico. Estudos anatômicos e imunocitoquímicos descobriram que as fibras neuronais e os locais de ligação do receptor de OT e dopamina estão localizados nas mesmas áreas do sistema nervoso central (SNC), às vezes muito próximos um do outro. As células secretoras de ocitocina no hipotálamo carregam receptores de dopamina. De fato, pacientes com transtornos mentais relacionados à desregulação da dopamina (por exemplo, transtornos do espectro autista, esquizofrenia, depressão) apresentam alterações em seus níveis de OT no SNC e na periferia. Dado o fato de que a lesão de transportadores e receptores dopaminérgicos é um componente central na etiologia do TDAH, também é possível que o TO desempenhe um papel como mediador de déficits sociais e, principalmente, no comprometimento da ToM em crianças com TDAH.

Até o momento, apenas alguns estudos mostraram diminuição dos níveis de OT em crianças com TDAH quando comparadas a controles saudáveis. Esses estudos encontraram uma correlação negativa entre os níveis séricos de OT e os escores totais da escala de classificação de TDAH e os escores de agressão, e uma correlação positiva entre o nível sérico de OT e os escores de empatia em pacientes com TDAH. No entanto, em ambos os estudos, apenas os níveis basais de OT foram avaliados; portanto, as mudanças nos níveis de OT após uma interação interpessoal não foram medidas. Este é um ponto importante, pois as habilidades sociais são dinâmicas e relacionadas à interação; a reatividade do sistema OT à interação interpessoal é, portanto, provavelmente altamente relevante para a compreensão das dificuldades sociais em pacientes com TDAH.

Os estimulantes reduzem as interações sociais negativas e melhoram o funcionamento social e comportamental em crianças com TDAH, além de melhorar os escores de empatia. Em um estudo anterior, os pesquisadores mostraram que uma única dose de metilfenidato (MPH) melhorou o desempenho de crianças com TDAH em testes ToM. Até o momento, nenhum estudo examinou um possível efeito de estimulantes nos níveis de OT em crianças com TDAH. Esta é uma questão fundamental na compreensão dos fundamentos neurobiológicos da melhora nas medidas de cognição social entre crianças com TDAH tratadas com estimulantes, uma vez que o TO pode ter um papel na mediação dessa melhora.

No estudo atual, os pesquisadores levantaram a hipótese de que a disfunção no sistema OT pode explicar as dificuldades sociais de crianças que sofrem de TDAH e que a dinâmica no sistema OT pode explicar o efeito pró-social dos estimulantes nessas crianças. Assim, os objetivos do estudo atual foram 1) comparar as medidas de ToM e os níveis de OT salivar entre crianças com TDAH e controles saudáveis ​​(HCs) e 2) examinar o efeito de uma única dose de MPH nos níveis de ToM e OT salivar em crianças com TDAH após uma interação interpessoal.

Métodos Sujeitos Cinquenta crianças com idade entre 6 e 12 anos com diagnóstico de TDAH e 40 HCs foram recrutados. Os pacientes foram recrutados na clínica de TDAH e no ambulatório do Shalvata Mental Health Center, School of Medicine, Tel-Aviv University. Os sujeitos dos CSs foram recrutados na comunidade por meio da internet e mídias sociais.

O TDAH foi diagnosticado por psiquiatras de crianças e adolescentes usando o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, quarta ou quinta edição (DSM-IV-TR e DSM-5). Os investigadores excluíram crianças com transtorno afetivo passado ou atual, psicose, abuso de substâncias, transtorno de conduta ou qualquer condição médica ou neurológica ou uso de medicamentos que pudesse afetar a participação da criança no estudo. Os investigadores também excluíram crianças que tinham um parente de primeiro grau com um diagnóstico psiquiátrico importante.

Os critérios de inclusão para o grupo controle foram os mesmos do grupo TDAH, mas sem diagnóstico de TDAH ou parente de primeiro grau com TDAH.

Os participantes foram reembolsados ​​por suas despesas de participação e receberam um pequeno presente como agradecimento. O IRB aprovou o estudo. Ambos os pais de todos os participantes assinaram um termo de consentimento e as crianças deram seu consentimento verbalmente.

Procedimento Além da avaliação clínica inicial no ambulatório, todas as avaliações foram realizadas nas residências das crianças. Crianças com TDAH participaram de duas sessões: uma sessão uma hora após tomar um MPH de ação curta (na dosagem ajustada de 0,3-0,5mg/kg) e uma sessão uma hora depois de tomar um placebo (PLC). Crianças rotineiramente prescritas com tratamento com MPH foram orientadas a não tomar o medicamento 48 horas antes do exame, uma vez que o efeito clínico do MPH de ação prolongada não é superior a 12 horas. O estudo foi randomizado e controlado, de modo que as crianças foram designadas para as sessões aleatoriamente de maneira duplo-cega. Cada sessão durou cerca de 60-90 minutos. A fim de diminuir um possível efeito de aprendizagem das tarefas computadorizadas (a ser elaborado em seguida), as sessões foram realizadas com pelo menos duas semanas de intervalo. Os indivíduos controle participaram de apenas uma sessão e não tomaram nenhuma medicação.

Os pais preencheram questionários sobre dados demográficos e informações gerais sobre o funcionamento acadêmico e social da criança. Além disso, os pais preencheram o Questionário Swanson, Nolan e Pelham-IV (SNAP-IV). Este instrumento contém subescalas para desatenção, comportamento hiperativo/impulsivo e comportamento de oposição.

Os pais também preencheram o Questionário de Pontos Fortes e Dificuldades (SDQ), um inventário de triagem composto por cinco dimensões distintas: problemas de conduta, sintomas emocionais, hiperatividade, problemas com colegas e comportamento pró-social. A inteligência foi medida usando o subteste de similaridades da Escala Wechsler de Inteligência para Crianças versão IV (WISC-IV). A ansiedade auto-relatada foi medida usando o State-Trait Anxiety Inventory (STAI), um questionário de 40 itens pontuado por uma escala de Likert. A ansiedade-estado representa um estado emocional transitório que resulta do estresse situacional; A ansiedade traço representa uma predisposição para reagir com ansiedade em situações estressantes.

Os investigadores mediram o desempenho da ToM usando o teste ToM, cujo teste consiste em vinhetas, histórias e desenhos sobre os quais a criança deve responder a uma série de perguntas. Os resultados são dados em três subescalas: ToM1 - precursores de ToM (i.e., reconhecimento de emoções); ToM2 - primeiras manifestações de um ToM real (crença de primeira ordem, compreensão de crença falsa); e ToM3 - aspectos mais avançados de ToM (crença de segunda ordem, compreensão do humor). A segunda tarefa ToM foi a tarefa Faux Pas Recognition (FPR), projetada por Baron-Cohen et al.. Esta tarefa é designada para avaliar a habilidade dos participantes em reconhecer "faux pas" sociais - situações sociais em que um falante diz algo sem entender que pode haver uma diferença entre seu estado de conhecimento e o do ouvinte ("cognitivo" ToM), e deve reconhecer o potencial impacto emocional de uma declaração no ouvinte (ToM ("afetivo"). Em cada sessão, os participantes receberam 10 histórias curtas, cinco das quais continham situações de gafe a serem identificadas. Depois de ouvir cada história, foram feitas perguntas ToM aos participantes. A pontuação consistia no número total de todas as identificações corretas de uma situação de gafe. A versão hebraica do FPR foi empregada após validação por um grupo de sujeitos normativos.

As funções executivas e a atenção foram testadas por meio do módulo de cognição no NIH Toolbox for the Assessment of Neurological and Behavioral Function (NIH-TB). Os pesquisadores usaram o Teste Dimensional Change Card Sort (DCCS) e o Flanker Inhibitory Control and Attention Test, que medem a flexibilidade cognitiva e o controle inibitório, respectivamente.

Os níveis de OT salivar foram medidos em três momentos: no início de cada sessão ("T1"), 40 minutos após a administração de MPH/PLC ("T2"; apenas para o grupo TDAH) e 15 minutos após um teste "positivo". interação social" em que a criança e o pai foram convidados a planejar um "dia divertido" que incluísse os dois e conversar sobre isso por cinco minutos ("T3"). Os participantes foram orientados a evitar beber e comer uma hora antes do teste e evitar cafeína três horas antes do teste.

Amostras de saliva foram coletadas por saliva passiva. Para precipitar o muco, as amostras foram submetidas a três ciclos de congelamento e descongelamento: congelamento a -70°C e descongelamento a 4°C. Após o quarto ciclo, os tubos foram centrifugados duas vezes a 1500 x g (4000 rpm) por 30 minutos. Os sobrenadantes foram recolhidos e armazenados a -20°C até serem analisados. A determinação de OT de amostras de saliva foi realizada usando um kit OT ELISA comercial (ENZO, NY, EUA). As medidas foram realizadas em duplicata de acordo com as instruções do fabricante. As concentrações das amostras foram calculadas usando MatLab-7 de acordo com curvas padrão relevantes. Os coeficientes intra-ensaio e inter-ensaio das amostras foram de 14,7 e 22,7 por cento, respectivamente. Os coeficientes intra-ensaio e inter-ensaio dos controles foram de 4,9 e 13,2 por cento, respectivamente.