Larotrektinib v léčbě pacientů s dosud neléčenými pevnými tumory TRK Fusion a akutní leukémií s relapsem TRK Fusion

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí být ve věku =< 30 let v době vstupu do studie
• KOHORA A: Pacienti musí mít histologickou diagnózu infantilního fibrosarkomu s fúzí NTRK1, NTRK2 nebo NTRK3 identifikovanou v certifikované laboratoři Clinical Laboratory Improvement Act/College of American Pathologists (CLIA/CAP). Fúze mohou být identifikovány fluorescenční in situ hybridizací (FISH) nebo molekulárními technikami (reverzní transkriptáza-polymerázová řetězová reakce [RT-PCR] s použitím primerů lemujících fúzní spojení nebo sekvenování nové generace). Pro fúze identifikované pomocí FISH je pro zařazení do kohorty A dostatečné přeuspořádání ETV6. Identifikace upstream fúzního partnera TRK není vyžadována.
• KOHORT B: Pacienti musí mít histologickou diagnózu jakéhokoli solidního nádoru jiného než infantilní fibrosarkom, včetně nádorů centrálního nervového systému (CNS), ale s výjimkou gliomů vysokého stupně. Fúze NTRK1, NTRK2 nebo NTRK3 musí být identifikována v laboratoři certifikované CLIA/CAP. Fúze mohou být identifikovány pomocí FISH nebo molekulárních technik (RT-PCR s použitím primerů lemujících fúzní spojení nebo sekvenováním další generace). U fúzí identifikovaných pomocí FISH musí existovat identifikované přeuspořádání v NTRK1, NTRK2 nebo NTRK3 (např. přeuspořádání ETV6 není dostatečné pro způsobilost), pokud pacient nemá diagnózu vrozeného mezoblastického nefromu. V takovém případě stačí přeuspořádání ETV6 pro způsobilost. Identifikace upstreamového fúzního partnera TRK není vyžadována.
• KOHORT C: Pacienti musí mít histologickou diagnózu relabující nebo refrakterní akutní leukémie s fúzí NTRK1, NTRK2 nebo NTRK3 identifikovanou v laboratoři s certifikací CLIA/CAP. Fúze mohou být identifikovány pomocí FISH nebo molekulárních technik (RT-PCR s použitím primerů lemujících fúzní spojení nebo sekvenováním další generace). U fúzí identifikovaných pomocí FISH musí existovat identifikované přeuspořádání v NTRK1, NTRK2 nebo NTRK3 (např. přeuspořádání ETV6 není dostatečné pro způsobilost). Identifikace upstreamového fúzního partnera TRK není vyžadována.
• SOLIDNÍ NÁDORY (KOHORTY A A B): Pacienti musí mít měřitelné onemocnění. Pacienti musí mít onemocnění, které nemůže být zcela resekováno bez předpokládaného funkčního, neurologického nebo významného kosmetického deficitu podle názoru zkoušejícího.
• LEUKEMIE (KOHORA C): Pacienti musí mít >= 5 % blastů v kostní dřeni. Extramedulární onemocnění je povoleno.
• Pacienti musí mít skóre výkonnostního stavu Lansky nebo Karnofsky >= 50, což odpovídá kategoriím 0, 1 nebo 2 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Použijte Karnofsky pro pacienty > 16 let a Lansky pro pacienty =< 16 let věku . POZNÁMKA: Neurologické deficity u pacientů s nádory CNS musí být stabilní alespoň 7 dní před zařazením do studie. Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

• KOHORY A A B: Není povolena žádná předchozí protirakovinná terapie, včetně radioterapie, kromě chirurgické resekce.

  • Pacienti, u kterých dojde k recidivě po samotné operaci a bez jiné protinádorové terapie, budou způsobilí.
  • Pokud nejsou způsobilí kvůli předchozí protinádorové léčbě, mohou být pacienti způsobilí pro larotrektinibovou větev Pediatric MATCH (APEC1621A) nebo léčbu komerčním larotrektinibem mimo studii.

• KOHORT C: Pacienti s relabující leukémií (Kohorta C) se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové terapie a před zařazením do studie musí splnit následující minimální dobu trvání předchozí protinádorové léčby. Pokud jsou po požadovaném časovém rámci splněna číselná kritéria způsobilosti, např. kritérií krevního obrazu, má se za to, že se pacient adekvátně zotavil.

  • Cytotoxická chemoterapie nebo jiná protirakovinná činidla známá jako myelosupresivní. Délku tohoto intervalu je nutné před zápisem projednat s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studiu.

    • Čekací doba před zařazením není vyžadována u pacientů, kteří dostávají standardní cytotoxickou udržovací chemoterapii (tj. kortikosteroid, vinkristin, thioguanin [6MP] a/nebo methotrexát).
    • Čekací doba není vyžadována u pacientů, kteří dostávají jednu dávku intratekálního methotrexátu, hydrokortizonu a/nebo cytarabinu během 7 dnů před zařazením do studie.

    • U pacientů, kteří nedostávají standardní udržovací léčbu, musí po dokončení jiné cytotoxické terapie, s výjimkou hydroxyurey, uplynout >= 14 dní. Kromě toho se pacienti musí plně zotavit ze všech akutních toxických účinků předchozí terapie.

      • Poznámka: Cytoredukce hydroxyureou musí být ukončena >= 24 hodin před zahájením protokolární terapie.
  • Protirakovinné látky, o kterých není známo, že jsou myelosupresivní (např. nesouvisejí se sníženým počtem krevních destiček nebo absolutním počtem neutrofilů [ANC]): >= 7 dní po poslední dávce látky. Délku tohoto intervalu je nutné před zápisem projednat s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studiu.
  • Protirakovinná činidla, která jsou protilátkami: Od infuze poslední dávky protilátky musí uplynout >= 21 dní a toxicita související s předchozí protilátkovou terapií musí být obnovena na stupeň =< 1. Existuje výjimka pro infuze blinatumomabu, u kterých musí být pacienti mimo dobu alespoň 3 dnů a veškerá toxicita související s lékem musí vymizet na stupeň 2 nebo nižší, jak je uvedeno v kritériích pro zařazení/vyloučení.
  • Kortikosteroidy: Pokud jsou použity k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí léčbou, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout >= 14 dní. Čekací doba před zařazením není vyžadována u pacientů užívajících kortikosteroidy pro léčbu leukémie/cytoredukci.
  • Hematopoetické růstové faktory: >= 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. pegfilgrastim) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studiu.
  • Interleukiny, interferony a cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory): >= 21 dní po ukončení léčby interleukiny, interferony nebo cytokiny (jinými než hematopoetické růstové faktory).

  • Infuze kmenových buněk (s nebo bez celkového ozáření těla [TBI]):

    • Alogenní (neautologní) transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk nebo jakákoli infuze kmenových buněk včetně infuze dárcovských lymfocytů (DLI) nebo posilovací infuze: >= 84 dní po infuzi a bez známek reakce štěpu proti hostiteli (GVHD).
    • Infuze autologních kmenových buněk včetně boost infuze: >= 42 dní.
  • Buněčná terapie: >= 42 dní po dokončení jakéhokoli typu buněčné terapie (např. modifikované T buňky, přirozené zabíječe [NK] buňky, dendritické buňky atd.)
  • Radiační terapie (XRT)/ozařování zevním svazkem včetně protonů: >= 14 dní po lokální XRT; >= 150 dní po TBI, kraniospinální XRT nebo při ozáření >= 50 % pánve; >= 42 dní v případě jiného podstatného záření BM.
  • Radiofarmaceutická terapie (např. radioaktivně značená protilátka): >= 42 dní po systémově podávané radiofarmaceutické terapii.
  • Pacienti nesmějí být předtím vystaveni inhibitorům TRK (včetně larotrektinibu, LOXO-195, entrektinibu, lorlatinibu, krizotinibu nebo lestaurtinibu).
• Pro pacienty se solidními nádory bez známého postižení kostní dřeně: Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3 (do 7 dnů před zařazením).
• Pro pacienty se solidními nádory bez známého postižení kostní dřeně: Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (nezávislý na transfuzi, definován jako nedostatečná transfuze krevních destiček po dobu nejméně 7 dnů před zařazením).
• Pro pacienty se solidními nádory bez známého postižení kostní dřeně: Hemoglobin >= 8,0 g/dl na začátku (během 7 dnů před zařazením do studie) (může dostávat transfuze červených krvinek [RBC]).
• Pacienti se solidními nádory se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně budou způsobilí pro studii za předpokladu, že splňují výše uvedený krevní obraz (mohou dostávat transfuze za předpokladu, že není známo, že jsou refrakterní na transfuze červených krvinek nebo krevních destiček). U těchto pacientů nebude možné hodnotit hematologickou toxicitu.
• Pro pacienty s leukémií: Počet krevních destiček >= 20 000/mm^3 (během 7 dnů před zařazením) (může dostávat transfuze krevních destiček; nesmí být známo, že je odolný vůči transfuzi červených krvinek nebo krevních destiček).
• Pro pacienty s leukémií: Hemoglobin >= 8,0 g/dl na začátku (během 7 dnů před zařazením) (může dostávat transfuze červených krvinek; nesmí být známo, že je odolný vůči transfuzi červených krvinek nebo krevních destiček).

• Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 nebo sérový kreatinin na základě věku/pohlaví následovně (do 7 dnů před registrací):

  • 1 měsíc až < 6 měsíců (muži 0,4 mg/dl, samice 0,4 mg/dl)
  • 6 měsíců až < 1 rok (muži 0,5 mg/dl, ženy 0,5 mg/dl)
  • 1 až < 2 roky (muži 0,6 mg/dl, ženy 0,6 mg/dl)
  • 2 až < 6 let (muži 0,8 mg/dl, ženy 0,8 mg/dl)
  • 6 až < 10 let (muži 1 mg/dl, ženy 1 mg/dl)
  • 10 až < 13 let (muži 1,2 mg/dl, ženy 1,2 mg/dl)
  • 13 až < 16 let (muži 1,5 mg/dl, ženy 1,4 mg/dl)

  • >= 16 let (muži 1,7 mg/dl, ženy 1,4 mg/dl)

    • U pacientů ve věku < 1 měsíc musí být hladiny kreatininu v séru < 1,5 x horní hranice kreatininu v ošetřujícím zařízení (ULN) u pacientů ve věku < 1 měsíc nebo musí být clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR >= 70 ml/min/ 1,73 m^2.
• Pacienti se solidními nádory: Bilirubin (součet konjugovaných + nekonjugovaných) = < 1,5 x horní hranice normy (ULN) pro věk (do 7 dnů před zařazením). Po schválení vedoucím studie nebo pověřenou osobou jsou kojenci s vyšším celkovým bilirubinem v důsledku fyziologické žloutenky nebo žloutenky mateřského mléka způsobilí, pokud je konjugovaný (přímý) bilirubin =< 2 mg/dl.
• Pacienti se solidními nádory: Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) =< 135 U/l (do 7 dnů před zařazením). Pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L.
• Pacienti se solidními nádory: Sérový albumin >= 2 g/dl (během 7 dnů před zařazením).
• Pacienti s leukémií: Konjugovaný (přímý) bilirubin = < 1,5 x horní hranice normy (ULN) pro věk (do 7 dnů před zařazením).
• Pacienti s leukémií: SGPT (ALT) =< 225 U/l (do 7 dnů před zařazením). Pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L.
• Pacienti s leukémií: Sérový albumin >= 2 g/dl (během 7 dnů před zařazením).
• Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud jsou na stabilním antiepileptickém režimu po dobu >= 14 dnů a jsou dobře kontrolováni.
• Poruchy nervového systému (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v] 5) s výjimkou snížení šlachového reflexu v důsledku předchozí terapie musí být =< stupeň 2.
• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas.
• Musí být splněny všechny požadavky institucí, Food and Drug Administration (FDA) a National Cancer Institute (NCI) pro studie na lidech.

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy nebudou zařazeny do této studie kvůli rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo pozorováno ve studiích na zvířatech/lidech, NEBO protože dosud nejsou dostupné informace týkající se toxicity lidského plodu nebo teratogenní toxicity. Těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menstruaci. Pacientky s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasily s používáním vysoce účinné antikoncepční metody po dobu trvání studijní terapie a alespoň jeden měsíc po poslední dávce larotrektinibu. Muži s reprodukčním potenciálem s netěhotnou partnerkou ve fertilním věku musí používat vysoce účinnou antikoncepci po dobu trvání studie a alespoň jeden měsíc po poslední dávce larotrektinibu. Vzhledem k neznámému riziku larotrektinibu u kojených dětí by měly kojící ženy přerušit kojení během léčby larotrektinibem a po dobu 3 dnů po poslední dávce.
• Pacienti se solidními nádory, včetně nádorů CNS, vyžadující kortikosteroidy, kteří nebyli na stabilní nebo snižující se dávce kortikosteroidů alespoň 7 dní před zařazením, nejsou vhodní. Pacienti s leukémií mohou dostávat systémové kortikosteroidy k cytoredukci až 24 hodin před zahájením protokolární terapie. Pokud se použije k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí léčbou, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout >= 14 dní.
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný hodnocený lék, nejsou způsobilí.
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná léčiva, nejsou vhodní [kromě pacientů s leukémií, kteří dostávají kortikosteroidy nebo hydroxymočovinu, v nichž lze pokračovat až 24 hodin před zahájením protokolární terapie]. Pacienti s leukémií by měli dostat jednu dávku intratekálního cytarabinu, hydrokortizonu a/nebo methotrexátu během 7 dnů před 1. dnem cyklu 1 v době výchozí lumbální punkce.
• Pacienti, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla k prevenci reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně, nejsou způsobilí pro tuto studii.
• Pacienti, kteří v současné době užívají silný induktor nebo inhibitor CYP3A4, nejsou způsobilí. Silné induktory nebo inhibitory CYP3A4 by se neměly používat od 14 dnů před zařazením do studie do konce studie. Poznámka: Antiepileptika indukující CYP3A4 a dexamethason pro nádory nebo metastázy CNS ve stabilní dávce jsou povoleny.
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jinými stavy, které významně omezují enterální absorpci, nejsou vhodní.
• Pacienti, kteří nejsou schopni spolknout tobolky nebo tekutinu a nemají žaludeční přístup pomocí nazogastrické nebo gastrostomické sondy, nejsou způsobilí.
• Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí.
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci pevných orgánů, nejsou způsobilí.
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí.
• Pacienti s gliomy vysokého stupně (HGG) nejsou způsobilí.