Larotrectinib dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides de fusion TRK non traitées auparavant et de leucémie aiguë récidivante de fusion TRK

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir =< 30 ans au moment de l'entrée dans l'étude
• COHORTE A : Les patients doivent avoir un diagnostic histologique de fibrosarcome infantile avec une fusion NTRK1, NTRK2 ou NTRK3 identifiée dans un laboratoire certifié Clinical Laboratory Improvement Act/College of American Pathologists (CLIA/CAP). Les fusions peuvent être identifiées par hybridation in situ par fluorescence (FISH) ou par des techniques moléculaires (réaction en chaîne par transcriptase inverse-polymérase [RT-PCR] utilisant des amorces flanquant la jonction de fusion ou séquençage de nouvelle génération). Pour les fusions identifiées par FISH, un réarrangement ETV6 est suffisant pour être éligible dans la cohorte A. L'identification du partenaire de fusion TRK en amont n'est pas requise.
• COHORTE B : Les patients doivent avoir un diagnostic histologique de toute tumeur solide autre que le fibrosarcome infantile, y compris les tumeurs du système nerveux central (SNC), mais à l'exclusion des gliomes de haut grade. Une fusion NTRK1, NTRK2 ou NTRK3 doit être identifiée dans un laboratoire certifié CLIA/CAP. Les fusions peuvent être identifiées par FISH ou des techniques moléculaires (RT-PCR utilisant des amorces flanquant la jonction de fusion ou séquençage de nouvelle génération). Pour les fusions identifiées par FISH, il doit y avoir un réarrangement identifié dans NTRK1, NTRK2 ou NTRK3 (par exemple, un réarrangement ETV6 n'est pas suffisant pour l'éligibilité) sauf si le patient a un diagnostic de néphrome mésoblastique congénital auquel cas un réarrangement ETV6 est suffisant pour admissibilité. L'identification du partenaire de fusion TRK en amont n'est pas requise.
• COHORTE C : Les patients doivent avoir un diagnostic histologique de leucémie aiguë récidivante ou réfractaire avec une fusion NTRK1, NTRK2 ou NTRK3 identifiée dans un laboratoire certifié CLIA/CAP. Les fusions peuvent être identifiées par FISH ou des techniques moléculaires (RT-PCR utilisant des amorces flanquant la jonction de fusion ou séquençage de nouvelle génération). Pour les fusions identifiées par FISH, il doit y avoir un réarrangement identifié dans NTRK1, NTRK2 ou NTRK3 (par exemple, un réarrangement ETV6 n'est pas suffisant pour l'éligibilité). L'identification du partenaire de fusion TRK en amont n'est pas requise.
• TUMEURS SOLIDES (COHORTES A ET B) : Les patients doivent avoir une maladie mesurable. Les patients doivent avoir une maladie qui ne peut pas être complètement réséquée sans un déficit fonctionnel, neurologique ou esthétique prédit de l'avis de l'investigateur.
• LEUCÉMIE (COHORTE C) : Les patients doivent avoir >= 5 % de blastes dans la moelle osseuse. La maladie extramédullaire est autorisée.
• Les patients doivent avoir un indice de performance Lansky ou Karnofsky >= 50, correspondant aux catégories 0, 1 ou 2 de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Utiliser Karnofsky pour les patients > 16 ans et Lansky pour les patients = < 16 ans . REMARQUE : Les déficits neurologiques chez les patients atteints de tumeurs du SNC doivent avoir été stables pendant au moins 7 jours avant l'inscription à l'étude. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

• COHORTES A ET B : Aucun traitement anticancéreux antérieur, y compris la radiothérapie, autre que la résection chirurgicale n'est autorisé.

  • Les patients qui présentent une récidive après la chirurgie seule et aucun autre traitement anticancéreux seront éligibles.
  • S'ils ne sont pas éligibles en raison d'un traitement anticancéreux antérieur, les patients peuvent être éligibles pour le bras larotrectinib de Pediatric MATCH (APEC1621A) ou un traitement avec le larotrectinib commercial hors étude.

• COHORTE C : Les patients atteints de leucémie en rechute (cohorte C) doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs et doivent respecter la durée minimale suivante d'un traitement anticancéreux antérieur avant l'inscription. Si après le délai requis, les critères d'éligibilité numériques sont remplis, par ex. critères de numération globulaire, le patient est considéré comme ayant récupéré de manière adéquate.

  • Chimiothérapie cytotoxique ou autres agents anticancéreux connus pour être myélosuppresseurs. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude et le coordinateur de recherche assigné à l'étude avant l'inscription.

    • Une période d'attente avant l'inscription n'est pas requise pour les patients recevant une chimiothérapie d'entretien cytotoxique standard (c'est-à-dire corticostéroïde, vincristine, thioguanine [6MP] et/ou méthotrexate).
    • Une période d'attente n'est pas requise pour les patients recevant une dose unique de méthotrexate intrathécal, d'hydrocortisone et/ou de cytarabine dans les 7 jours précédant l'inscription.

    • >= 14 jours doivent s'être écoulés après la fin d'un autre traitement cytotoxique, à l'exception de l'hydroxyurée, pour les patients ne recevant pas de traitement d'entretien standard. De plus, les patients doivent avoir complètement récupéré de tous les effets toxiques aigus d'un traitement antérieur.

      • Remarque : La cytoréduction avec l'hydroxyurée doit être interrompue >= 24 heures avant le début du protocole thérapeutique.
  • Agents anticancéreux non connus pour être myélosuppresseurs (par exemple, non associés à une réduction du nombre de plaquettes ou de neutrophiles absolus [ANC]) : >= 7 jours après la dernière dose d'agent. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude et le coordinateur de recherche assigné à l'étude avant l'inscription.
  • Agents anticancéreux qui sont des anticorps : >= 21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d'anticorps, et la toxicité liée à un traitement antérieur par anticorps doit être récupérée au grade =< 1. Il existe une exception pour les perfusions de blinatumomab, pour lesquelles les patients doivent avoir été arrêtés pendant au moins 3 jours et toute toxicité liée au médicament doit avoir été résolue à un grade 2 ou inférieur, comme indiqué dans les critères d'inclusion/exclusion.
  • Corticostéroïdes : s'ils sont utilisés pour modifier les effets indésirables immunitaires liés à un traitement antérieur, >= 14 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de corticostéroïde. Une période d'attente avant l'inscription n'est pas requise pour les patients recevant des corticostéroïdes pour le traitement de la leucémie/la cytoréduction.
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : >= 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. pegfilgrastim) ou 7 jours pour le facteur de croissance à courte durée d'action. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude et le coordinateur de recherche assigné à l'étude.
  • Interleukines, interférons et cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) : >= 21 jours après la fin des interleukines, interférons ou cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques).

  • Infusions de cellules souches (avec ou sans irradiation corporelle totale [TBI]) :

    • Greffe allogénique (non autologue) de moelle osseuse ou de cellules souches, ou toute perfusion de cellules souches, y compris la perfusion de lymphocytes du donneur (DLI) ou la perfusion de rappel : >= 84 jours après la perfusion et aucun signe de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD).
    • Perfusion de cellules souches autologues, y compris perfusion de rappel : >= 42 jours.
  • Thérapie cellulaire : >= 42 jours après la fin de tout type de thérapie cellulaire (par exemple, cellules T modifiées, cellules tueuses naturelles [NK], cellules dendritiques, etc.)
  • Radiothérapie (XRT)/irradiation par faisceau externe incluant des protons : > 14 jours après la XRT locale ; >= 150 jours après TBI, XRT craniospinal ou si irradiation à >= 50 % du bassin ; >= 42 jours si autre rayonnement BM substantiel.
  • Traitement radiopharmaceutique (par exemple, anticorps radiomarqué) : > 42 jours après un traitement radiopharmaceutique administré par voie systémique.
  • Les patients ne doivent pas avoir été préalablement exposés à des inhibiteurs de TRK (y compris larotrectinib, LOXO-195, entrectinib, lorlatinib, crizotinib ou lestaurtinib).
• Pour les patients atteints de tumeurs solides sans atteinte connue de la moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) > 1 000/mm^3 (dans les 7 jours précédant l'inscription).
• Pour les patients atteints de tumeurs solides sans atteinte connue de la moelle osseuse : Numération plaquettaire > 100 000/mm^3 (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription).
• Pour les patients atteints de tumeurs solides sans atteinte connue de la moelle osseuse : hémoglobine > = 8,0 g/dL au départ (dans les 7 jours précédant l'inscription) (peut recevoir des transfusions de globules rouges).
• Les patients atteints de tumeurs solides avec une maladie métastatique connue de la moelle osseuse seront éligibles pour l'étude à condition qu'ils répondent aux numérations globulaires ci-dessus (peuvent recevoir des transfusions à condition qu'ils ne soient pas connus pour être réfractaires aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes). Ces patients ne seront pas évaluables pour la toxicité hématologique.
• Pour les patients atteints de leucémie : Numération plaquettaire > 20 000/mm^3 (dans les 7 jours précédant l'inscription) (peut recevoir des transfusions de plaquettes ; ne doit pas être connu pour être réfractaire à la transfusion de globules rouges ou de plaquettes).
• Pour les patients atteints de leucémie : Hémoglobine > 8,0 g/dL au départ (dans les 7 jours précédant l'inscription) (peut recevoir des transfusions de globules rouges ; ne doit pas être connu pour être réfractaire à la transfusion de globules rouges ou de plaquettes).

• Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) >= 70 mL/min/1,73 m ^ 2 ou une créatinine sérique basée sur l'âge / le sexe comme suit (dans les 7 jours précédant l'inscription):

  • 1 mois à < 6 mois (homme 0,4 mg/dL, femme 0,4 mg/dL)
  • 6 mois à < 1 an (homme 0,5 mg/dL, femme 0,5 mg/dL)
  • 1 à < 2 ans (homme 0,6 mg/dL, femme 0,6 mg/dL)
  • 2 à < 6 ans (homme 0,8 mg/dL, femme 0,8 mg/dL)
  • 6 à < 10 ans (homme 1 mg/dL, femme 1 mg/dL)
  • 10 à < 13 ans (homme 1,2 mg/dL, femme 1,2 mg/dL)
  • 13 à < 16 ans (homme 1,5 mg/dL, femme 1,4 mg/dL)

  • >= 16 ans (homme 1,7 mg/dL, femme 1,4 mg/dL)

    • Pour les patients âgés de < 1 mois, les taux de créatinine sérique doivent être < 1,5 x la limite supérieure de la créatinine normale (LSN) de l'établissement traitant pour les patients âgés de < 1 mois ou la clairance de la créatinine ou le DFG radio-isotopique doit être >= 70 mL/min/ 1,73 m^2.
• Patients atteints de tumeurs solides : bilirubine (somme conjuguée + non conjuguée) = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge (dans les 7 jours précédant l'inscription). Après approbation du président de l'étude ou de la personne désignée, les nourrissons présentant une bilirubine totale plus élevée en raison d'un ictère physiologique ou du lait maternel sont éligibles si la bilirubine conjuguée (directe) est = < 2 mg/dL.
• Patients atteints de tumeurs solides : Glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) (alanine aminotransférase [ALT]) = < 135 U/L (dans les 7 jours précédant l'inscription). Aux fins de cette étude, la LSN pour SGPT est de 45 U/L.
• Patients atteints de tumeurs solides : albumine sérique > = 2 g/dL (dans les 7 jours précédant l'inscription).
• Patients atteints de leucémies : bilirubine conjuguée (directe) = < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge (dans les 7 jours précédant l'inscription).
• Patients atteints de leucémies : SGPT (ALT) = < 225 U/L (dans les 7 jours précédant l'inscription). Aux fins de cette étude, la LSN pour SGPT est de 45 U/L.
• Patients atteints de leucémie : albumine sérique > 2 g/dL (dans les 7 jours précédant l'inscription).
• Les patients souffrant de troubles convulsifs peuvent être recrutés s'ils suivent un traitement antiépileptique stable depuis >= 14 jours et bien contrôlés.
• Les troubles du système nerveux (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v] 5) sauf la diminution du réflexe tendineux résultant d'un traitement antérieur doivent être =< grade 2.
• Tous les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé écrit.
• Toutes les exigences institutionnelles, de la Food and Drug Administration (FDA) et du National Cancer Institute (NCI) pour les études sur l'homme doivent être respectées.

Critère d'exclusion:

• Les femmes enceintes ou allaitantes ne seront pas incluses dans cette étude en raison des risques d'événements indésirables fœtaux et tératogènes observés dans les études animales/humaines, OU parce qu'il n'y a pas encore d'informations disponibles concernant les toxicités fœtales ou tératogènes humaines. Les tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles post-ménarchiques. Les patientes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'elles n'aient accepté d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant la durée du traitement à l'étude et pendant au moins un mois après la dernière dose de larotrectinib. Les hommes en âge de procréer avec une partenaire féminine non enceinte en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins un mois après la dernière dose de larotrectinib. En raison du risque inconnu du larotrectinib chez les nourrissons, les femmes qui allaitent doivent interrompre l'allaitement pendant le traitement par larotrectinib et pendant les 3 jours suivant la dernière dose.
• Les patients atteints de tumeurs solides, y compris les tumeurs du SNC, nécessitant des corticostéroïdes qui n'ont pas reçu une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant l'inscription ne sont pas éligibles. Les patients atteints de leucémie peuvent recevoir des corticostéroïdes systémiques pour la cytoréduction jusqu'à 24 heures avant le début du protocole de traitement. S'il est utilisé pour modifier les effets indésirables immunitaires liés à un traitement antérieur, >= 14 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de corticostéroïde.
• Les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles.
• Les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles [à l'exception des patients atteints de leucémie recevant des corticostéroïdes ou de l'hydroxyurée, qui peuvent être poursuivis jusqu'à 24 heures avant le début du protocole thérapeutique]. Les patients atteints de leucémie doivent recevoir une dose unique de cytarabine intrathécale, d'hydrocortisone et/ou de méthotrexate dans les 7 jours précédant le jour 1 du cycle 1 au moment de la ponction lombaire initiale.
• Les patients qui reçoivent de la cyclosporine, du tacrolimus ou d'autres agents pour prévenir la réaction du greffon contre l'hôte après une greffe de moelle osseuse ne sont pas éligibles pour cet essai.
• Les patients recevant actuellement un puissant inducteur ou inhibiteur du CYP3A4 ne sont pas éligibles. Les inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être évités à partir de 14 jours avant le recrutement jusqu'à la fin de l'étude. Remarque : les antiépileptiques inducteurs du CYP3A4 et la dexaméthasone pour les tumeurs ou les métastases du SNC, à dose stable, sont autorisés.
• Les patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'autres conditions qui limitent considérablement l'absorption entérale ne sont pas éligibles.
• Les patients incapables d'avaler des gélules ou du liquide et qui n'ont pas d'accès gastrique via une sonde nasogastrique ou de gastrostomie ne sont pas éligibles.
• Les patients qui ont une infection non contrôlée ne sont pas éligibles.
• Les patients qui ont déjà reçu une greffe d'organe solide ne sont pas éligibles.
• Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles.
• Les patients atteints de gliomes de haut grade (HGG) ne sont pas éligibles.