Larotrectinib bei der Behandlung von Patienten mit zuvor unbehandelten soliden TRK-Fusionstumoren und rezidivierter akuter TRK-Fusionsleukämie

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts < 30 Jahre alt sein
• Kohorte A: Patienten müssen eine histologische Diagnose eines infantilen Fibrosarkoms mit einer NTRK1-, NTRK2- oder NTRK3-Fusion haben, die in einem vom Clinical Laboratory Improvement Act/College of American Pathologists (CLIA/CAP) zertifizierten Labor identifiziert wurde. Fusionen können durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder molekulare Techniken (reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion [RT-PCR] unter Verwendung von Primern, die die Fusionsverbindung flankieren, oder Sequenzierung der nächsten Generation) identifiziert werden. Für durch FISH identifizierte Fusionen reicht eine ETV6-Umlagerung für die Eignung in Kohorte A aus. Die Identifizierung des vorgelagerten TRK-Fusionspartners ist nicht erforderlich.
• Kohorte B: Die Patienten müssen eine histologische Diagnose eines anderen soliden Tumors als des infantilen Fibrosarkoms haben, einschließlich Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS), jedoch mit Ausnahme von hochgradigen Gliomen. Eine NTRK1-, NTRK2- oder NTRK3-Fusion muss in einem CLIA/CAP-zertifizierten Labor identifiziert werden. Fusionen können durch FISH oder molekulare Techniken (RT-PCR unter Verwendung von Primern, die die Fusionsverbindung flankieren, oder Sequenzierung der nächsten Generation) identifiziert werden. Für durch FISH identifizierte Fusionen muss eine identifizierte Umlagerung in NTRK1, NTRK2 oder NTRK3 vorliegen (z. B. ist eine ETV6-Umlagerung für die Eignung nicht ausreichend), es sei denn, der Patient hat die Diagnose eines angeborenen mesoblastischen Nephroms, in diesem Fall ist eine ETV6-Umlagerung ausreichend für Berechtigung. Eine Identifizierung des vorgeschalteten TRK-Fusionspartners ist nicht erforderlich.
• Kohorte C: Patienten müssen eine histologische Diagnose einer rezidivierten oder refraktären akuten Leukämie mit einer NTRK1-, NTRK2- oder NTRK3-Fusion haben, die in einem CLIA/CAP-zertifizierten Labor identifiziert wurde. Fusionen können durch FISH oder molekulare Techniken (RT-PCR unter Verwendung von Primern, die die Fusionsverbindung flankieren, oder Sequenzierung der nächsten Generation) identifiziert werden. Für durch FISH identifizierte Fusionen muss eine identifizierte Umlagerung in NTRK1, NTRK2 oder NTRK3 vorliegen (z. B. reicht eine ETV6-Umlagerung für die Eignung nicht aus). Eine Identifizierung des vorgeschalteten TRK-Fusionspartners ist nicht erforderlich.
• SOLIDE TUMOREN (KOHORT A UND B): Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben. Die Patienten müssen eine Krankheit haben, die nach Meinung des Prüfarztes nicht vollständig reseziert werden kann, ohne dass ein vorhergesagtes funktionelles, neurologisches oder signifikantes kosmetisches Defizit vorliegt.
• LEUKÄMIE (KOHORT C): Die Patienten müssen >= 5 % Blasten im Knochenmark aufweisen. Extramedulläre Erkrankungen sind zulässig.
• Die Patienten müssen einen Lansky- oder Karnofsky-Performance-Status-Score von >= 50 aufweisen, was den Kategorien 0, 1 oder 2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) entspricht. Verwenden Sie Karnofsky für Patienten > 16 Jahre und Lansky für Patienten < 16 Jahre . HINWEIS: Neurologische Defizite bei Patienten mit ZNS-Tumoren müssen mindestens 7 Tage vor Studieneinschluss stabil gewesen sein. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.

• Kohorten A und B: Außer der chirurgischen Resektion ist keine vorherige Krebstherapie, einschließlich Strahlentherapie, zulässig.

  • Patienten, bei denen nach einer Operation allein und ohne andere Krebstherapie ein Rezidiv auftritt, kommen in Frage.
  • Patienten, die aufgrund einer vorangegangenen Krebstherapie nicht geeignet sind, können für den Larotrectinib-Arm von Pediatric MATCH (APEC1621A) oder eine Behandlung mit kommerziellem Larotrectinib außerhalb der Studie in Frage kommen.

• Kohorte C: Patienten mit rezidivierender Leukämie (Kohorte C) müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Therapien erholt haben und müssen die folgende Mindestdauer von früheren Anti-Krebs-gerichteten Therapien vor der Aufnahme erfüllen. Wenn nach Ablauf des erforderlichen Zeitraums die numerischen Zulassungskriterien erfüllt sind, z. Blutbildkriterien gilt der Patient als ausreichend genesen.

  • Zytotoxische Chemotherapie oder andere Antikrebsmittel, die bekanntermaßen myelosuppressiv sind. Die Dauer dieses Intervalls ist vor der Immatrikulation mit dem Studiengangsleiter und dem studienbezogenen Forschungskoordinator abzustimmen.

    • Für Patienten, die eine standardmäßige zytotoxische Erhaltungschemotherapie (d. h. Kortikosteroid, Vincristin, Thioguanin [6MP] und/oder Methotrexat) erhalten, ist keine Wartezeit vor der Aufnahme erforderlich.
    • Für Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme eine intrathekale Einzeldosis von Methotrexat, Hydrocortison und/oder Cytarabin erhalten, ist keine Wartezeit erforderlich.

    • Bei Patienten, die keine Standarderhaltungstherapie erhalten, müssen >= 14 Tage nach Abschluss einer anderen zytotoxischen Therapie, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff, vergangen sein. Darüber hinaus müssen sich die Patienten vollständig von allen akuten toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie erholt haben.

      • Hinweis: Die Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff muss >= 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie abgebrochen werden.
  • Antikrebsmittel, von denen nicht bekannt ist, dass sie myelosuppressiv sind (z. B. nicht verbunden mit reduzierten Thrombozyten- oder absoluten Neutrophilenzahlen [ANC]): >= 7 Tage nach der letzten Dosis des Mittels. Die Dauer dieses Intervalls ist vor der Immatrikulation mit dem Studiengangsleiter und dem studienbezogenen Forschungskoordinator abzustimmen.
  • Antikrebsmittel, die Antikörper sind: >= 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad =< 1 zurückgegangen sein. Es gibt eine Ausnahme für Blinatumomab-Infusionen, für die die Patienten mindestens 3 Tage lang abgesetzt gewesen sein müssen und alle arzneimittelbedingten Toxizitäten auf Grad 2 oder niedriger abgeklungen sein müssen, wie in den Einschluss-/Ausschlusskriterien beschrieben.
  • Kortikosteroide: Bei Anwendung zur Beeinflussung von Nebenwirkungen des Immunsystems im Zusammenhang mit einer früheren Therapie müssen >= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein. Für Patienten, die Kortikosteroide zur Leukämietherapie/Zytoreduktion erhalten, ist keine Wartezeit vor der Einschreibung erforderlich.
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: >= 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Pegfilgrastim) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung und dem studienbeauftragen Forschungskoordinator abzustimmen.
  • Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren): >= 21 Tage nach Beendigung von Interleukinen, Interferon oder Zytokinen (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren).

  • Stammzellinfusionen (mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung [SHT]):

    • Allogene (nicht autologe) Knochenmark- oder Stammzelltransplantation oder jegliche Stammzellinfusion, einschließlich Donor-Lymphozyten-Infusion (DLI) oder Boost-Infusion: >= 84 Tage nach der Infusion und kein Hinweis auf Graft-versus-Host-Disease (GVHD).
    • Autologe Stammzellinfusion einschließlich Boost-Infusion: >= 42 Tage.
  • Zelltherapie: >= 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Zelltherapie (z. B. modifizierte T-Zellen, natürliche Killerzellen [NK], dendritische Zellen usw.)
  • Strahlentherapie (XRT)/externe Bestrahlung einschließlich Protonen: >= 14 Tage nach lokaler XRT; >= 150 Tage nach SHT, kraniospinaler XRT oder bei Bestrahlung von >= 50 % des Beckens; >= 42 Tage bei anderer erheblicher KM-Strahlung.
  • Radiopharmazeutische Therapie (z. B. radioaktiv markierter Antikörper): >= 42 Tage nach systemisch verabreichter radiopharmazeutischer Therapie.
  • Die Patienten dürfen zuvor keine TRK-Inhibitoren (einschließlich Larotrectinib, LOXO-195, Entrectinib, Lorlatinib, Crizotinib oder Lestaurtinib) erhalten haben.
• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks: Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3 (innerhalb von 7 Tagen vor Aufnahme).
• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks: Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme).
• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks: Hämoglobin >= 8,0 g/dl zu Studienbeginn (innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme) (können Transfusionen roter Blutkörperchen [RBC] erhalten).
• Patienten mit soliden Tumoren mit bekannter Knochenmarkmetastasierung sind für die Studie geeignet, sofern sie die oben genannten Blutwerte erfüllen (können Transfusionen erhalten, sofern nicht bekannt ist, dass sie gegenüber Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen refraktär sind). Diese Patienten sind nicht auf hämatologische Toxizität auswertbar.
• Für Patienten mit Leukämie: Thrombozytenzahl >= 20.000/mm^3 (innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung) (können Thrombozytentransfusionen erhalten; es darf nicht bekannt sein, dass sie gegenüber Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusionen refraktär sind).
• Für Patienten mit Leukämie: Hämoglobin >= 8,0 g/dl zu Studienbeginn (innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung) (können Erythrozytentransfusionen erhalten; es darf nicht bekannt sein, dass sie gegenüber Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen refraktär sind).

• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 oder ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt (innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme):

  • 1 Monat bis < 6 Monate (männlich 0,4 mg/dL, weiblich 0,4 mg/dL)
  • 6 Monate bis < 1 Jahr (männlich 0,5 mg/dL, weiblich 0,5 mg/dL)
  • 1 bis < 2 Jahre (männlich 0,6 mg/dL, weiblich 0,6 mg/dL)
  • 2 bis < 6 Jahre (männlich 0,8 mg/dL, weiblich 0,8 mg/dL)
  • 6 bis < 10 Jahre (männlich 1 mg/dL, weiblich 1 mg/dL)
  • 10 bis < 13 Jahre (männlich 1,2 mg/dL, weiblich 1,2 mg/dL)
  • 13 bis < 16 Jahre (männlich 1,5 mg/dL, weiblich 1,4 mg/dL)

  • >= 16 Jahre (männlich 1,7 mg/dL, weiblich 1,4 mg/dL)

    • Bei Patienten < 1 Monat muss der Serum-Kreatininspiegel < 1,5 x die obere Kreatinin-Normalgrenze (ULN) der behandelnden Einrichtung für Patienten < 1 Monat sein oder die Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR muss >= 70 ml/min/ 1.73 m^2.
• Patienten mit soliden Tumoren: Bilirubin (Summe aus konjugiertem + nicht konjugiertem) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter (innerhalb von 7 Tagen vor Aufnahme). Nach Genehmigung durch den Studienleiter oder Beauftragten sind Säuglinge mit einem höheren Gesamtbilirubin aufgrund von physiologischer oder Muttermilch-Gelbsucht geeignet, wenn das konjugierte (direkte) Bilirubin < 2 mg/dL beträgt.
• Patienten mit soliden Tumoren: Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 135 U/l (innerhalb von 7 Tagen vor Aufnahme). Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/l.
• Patienten mit soliden Tumoren: Serumalbumin >= 2 g/dl (innerhalb von 7 Tagen vor Aufnahme).
• Patienten mit Leukämie: Konjugiertes (direktes) Bilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter (innerhalb von 7 Tagen vor Aufnahme).
• Patienten mit Leukämie: SGPT (ALT) = < 225 U/L (innerhalb von 7 Tagen vor Aufnahme). Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/l.
• Patienten mit Leukämie: Serumalbumin >= 2 g/dL (innerhalb von 7 Tagen vor Aufnahme).
• Patienten mit Anfallsleiden können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie >= 14 Tage lang ein stabiles antiepileptisches Regime erhalten und gut eingestellt sind.
• Erkrankungen des Nervensystems (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], Version [v] 5), mit Ausnahme eines verringerten Sehnenreflexes infolge einer vorherigen Therapie, muss =< Grad 2 sein.
• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben.
• Alle Anforderungen der Institution, der Food and Drug Administration (FDA) und des National Cancer Institute (NCI) für Humanstudien müssen erfüllt werden.

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen, da Risiken für fötale und teratogene Nebenwirkungen bestehen, wie sie in Studien an Tieren/Menschen beobachtet wurden, ODER weil noch keine Informationen über fötale oder teratogene Toxizitäten beim Menschen vorliegen. Bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, für die Dauer der Studientherapie und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis von Larotrectinib eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Gebärfähige Männer mit einer nicht schwangeren Partnerin im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Studie und für mindestens einen Monat nach der letzten Larotrectinib-Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Aufgrund des unbekannten Risikos von Larotrectinib bei gestillten Säuglingen sollten stillende Frauen während der Behandlung mit Larotrectinib und für 3 Tage nach der letzten Dosis das Stillen unterbrechen.
• Patienten mit soliden Tumoren, einschließlich ZNS-Tumoren, die Kortikosteroide benötigen und die mindestens 7 Tage vor der Aufnahme keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit Leukämie können bis zu 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie systemische Kortikosteroide zur Zytoreduktion erhalten. Bei Anwendung zur Modifizierung unerwünschter Immunereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie müssen >= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein.
• Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht geeignet [außer Leukämiepatienten, die Kortikosteroide oder Hydroxyharnstoff erhalten, die bis 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie fortgesetzt werden können]. Patienten mit Leukämie sollten intrathekal eine Einzeldosis Cytarabin, Hydrocortison und/oder Methotrexat innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 zum Zeitpunkt der Lumbalpunktion zu Studienbeginn erhalten.
• Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Wirkstoffe zur Vorbeugung einer Graft-versus-Host-Reaktion nach einer Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet.
• Patienten, die derzeit einen starken CYP3A4-Induktor oder -Inhibitor erhalten, sind nicht geeignet. Starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sollten 14 Tage vor der Aufnahme bis zum Ende der Studie vermieden werden. Hinweis: CYP3A4-induzierende Antiepileptika und Dexamethason bei ZNS-Tumoren oder Metastasen sind in stabiler Dosis erlaubt.
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder anderen Erkrankungen, die die enterale Resorption erheblich einschränken, sind nicht geeignet.
• Patienten, die keine Kapseln oder Flüssigkeiten schlucken können und keinen Zugang zum Magen über eine Magensonde oder Gastrostomie haben, sind nicht geeignet.
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht förderfähig.
• Patienten, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit hochgradigen Gliomen (HGG) sind nicht teilnahmeberechtigt.