Larotrectinib en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos TRK Fusion no tratados previamente y leucemia aguda recidivante TRK Fusion

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener =< 30 años de edad al momento de ingresar al estudio
• COHORTE A: Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico de fibrosarcoma infantil con una fusión NTRK1, NTRK2 o NTRK3 identificada en un laboratorio certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos/Colegio de patólogos estadounidenses (CLIA/CAP). Las fusiones pueden identificarse mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) o técnicas moleculares (reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa [RT-PCR] utilizando cebadores que flanquean la unión de fusión o secuenciación de próxima generación). Para las fusiones identificadas por FISH, un reordenamiento ETV6 es suficiente para la elegibilidad en la Cohorte A. No se requiere la identificación del socio de fusión TRK aguas arriba.
• COHORTE B: los pacientes deben tener un diagnóstico histológico de cualquier tumor sólido que no sea fibrosarcoma infantil, incluidos los tumores del sistema nervioso central (SNC), pero excluyendo los gliomas de alto grado. Una fusión NTRK1, NTRK2 o NTRK3 debe identificarse en un laboratorio certificado por CLIA/CAP. Las fusiones pueden identificarse mediante FISH o técnicas moleculares (RT-PCR utilizando cebadores que flanquean la unión de fusión o secuenciación de próxima generación). Para las fusiones identificadas por FISH, debe haber un reordenamiento identificado en NTRK1, NTRK2 o NTRK3 (p. ej., un reordenamiento de ETV6 no es suficiente para la elegibilidad) a menos que el paciente tenga un diagnóstico de nefroma mesoblástico congénito, en cuyo caso un reordenamiento de ETV6 es suficiente para elegibilidad. No se requiere la identificación del socio de fusión TRK aguas arriba.
• COHORTE C: los pacientes deben tener un diagnóstico histológico de leucemia aguda recidivante o refractaria con una fusión NTRK1, NTRK2 o NTRK3 identificada en un laboratorio certificado por CLIA/CAP. Las fusiones pueden identificarse mediante FISH o técnicas moleculares (RT-PCR utilizando cebadores que flanquean la unión de fusión o secuenciación de próxima generación). Para fusiones identificadas por FISH, debe haber un reordenamiento identificado en NTRK1, NTRK2 o NTRK3 (p. ej., un reordenamiento ETV6 no es suficiente para la elegibilidad). No se requiere la identificación del socio de fusión TRK aguas arriba.
• TUMORES SÓLIDOS (COHORTES A Y B): Los pacientes deben tener una enfermedad medible. Los pacientes deben tener una enfermedad que no pueda extirparse por completo sin un déficit funcional, neurológico o cosmético significativo previsto en opinión del investigador.
• LEUCEMIA (COHORTE C): Los pacientes deben tener >= 5% de blastos en la médula ósea. Se permite la enfermedad extramedular.
• Los pacientes deben tener un puntaje de estado funcional de Lansky o Karnofsky de >= 50, correspondiente a las categorías 0, 1 o 2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG). Use Karnofsky para pacientes > 16 años y Lansky para pacientes = < 16 años . NOTA: Los déficits neurológicos en pacientes con tumores del SNC deben haber sido estables durante al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar el puntaje de desempeño.

• COHORTES A Y B: No se permite ningún tratamiento previo contra el cáncer, incluida la radioterapia, aparte de la resección quirúrgica.

  • Los pacientes que experimenten recurrencia después de la cirugía sola y sin otra terapia contra el cáncer serán elegibles.
  • Si no son elegibles debido a una terapia anticancerígena previa, los pacientes pueden ser elegibles para el brazo de larotrectinib de Pediatric MATCH (APEC1621A) o el tratamiento con larotrectinib comercial fuera del estudio.

• COHORTE C: los pacientes con leucemia recidivante (Cohorte C) deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena anterior y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia dirigida anticancerígena anterior antes de la inscripción. Si después del plazo requerido, se cumplen los criterios numéricos de elegibilidad, p. criterios del hemograma, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente.

  • Quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos conocidos por ser mielosupresores. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción.

    • No se requiere un período de espera antes de la inscripción para los pacientes que reciben quimioterapia de mantenimiento citotóxica estándar (es decir, corticosteroides, vincristina, tioguanina [6MP] y/o metotrexato).
    • No se requiere un período de espera para los pacientes que reciben una dosis única de metotrexato, hidrocortisona o citarabina intratecal dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.

    • Deben haber transcurrido >= 14 días después de completar otra terapia citotóxica, con la excepción de la hidroxiurea, para los pacientes que no reciben la terapia estándar de mantenimiento. Además, los pacientes deben haberse recuperado por completo de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia anterior.

      • Nota: La citorreducción con hidroxiurea debe interrumpirse >= 24 horas antes del inicio del tratamiento del protocolo.
  • Agentes anticancerígenos que no se sabe que son mielosupresores (p. ej., no asociados con recuentos reducidos de plaquetas o neutrófilos absolutos [ANC]): >= 7 días después de la última dosis del agente. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción.
  • Agentes anticancerígenos que son anticuerpos: deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpo, y la toxicidad relacionada con la terapia anterior con anticuerpos debe recuperarse a un grado =< 1. Hay una excepción para las infusiones de blinatumomab, para las cuales los pacientes deben haber estado fuera durante al menos 3 días y toda la toxicidad relacionada con el fármaco debe haberse resuelto a grado 2 o inferior, como se describe en los criterios de inclusión/exclusión.
  • Corticosteroides: si se usan para modificar eventos adversos inmunitarios relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides. No se requiere un período de espera antes de la inscripción para los pacientes que reciben corticosteroides para la terapia/citorreducción de la leucemia.
  • Factores de crecimiento hematopoyético: >= 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. pegfilgrastim) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio.
  • Interleucinas, interferones y citocinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético): >= 21 días después de completar las interleucinas, interferones o citocinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético).

  • Infusiones de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]):

    • Trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o de células madre, o cualquier infusión de células madre, incluida la infusión de linfocitos del donante (DLI) o la infusión de refuerzo: >= 84 días después de la infusión y sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
    • Infusión autóloga de células madre, incluida la infusión de refuerzo: >= 42 días.
  • Terapia celular: >= 42 días después de completar cualquier tipo de terapia celular (p. ej., células T modificadas, células asesinas naturales [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia (XRT)/irradiación de haz externo que incluye protones: >= 14 días después de la XRT local; >= 150 días después de TBI, XRT craneoespinal o si la radiación a >= 50% de la pelvis; >= 42 días si hay otra radiación sustancial de MO.
  • Terapia radiofarmacéutica (p. ej., anticuerpo radiomarcado): >= 42 días después de la terapia radiofarmacéutica administrada sistémicamente.
  • Los pacientes no deben haber recibido exposición previa a inhibidores de TRK (incluidos larotrectinib, LOXO-195, entrectinib, lorlatinib, crizotinib o lestaurtinib).
• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/mm^3 (dentro de los 7 días anteriores a la inscripción).
• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea: Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (independiente de la transfusión, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción).
• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea: Hemoglobina >= 8,0 g/dL al inicio (dentro de los 7 días anteriores a la inscripción) (pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos [RBC]).
• Los pacientes con tumores sólidos con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los recuentos sanguíneos anteriores (pueden recibir transfusiones siempre que no se sepa que son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas). Estos pacientes no serán evaluables por toxicidad hematológica.
• Para pacientes con leucemia: Recuento de plaquetas >= 20 000/mm^3 (dentro de los 7 días previos a la inscripción) (pueden recibir transfusiones de plaquetas; no se debe saber si son refractarios a la transfusión de glóbulos rojos o plaquetas).
• Para pacientes con leucemia: Hemoglobina >= 8,0 g/dl al inicio (dentro de los 7 días previos a la inscripción) (pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos; no se debe saber que son refractarios a la transfusión de glóbulos rojos o plaquetas).

• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 o una creatinina sérica basada en la edad/sexo de la siguiente manera (dentro de los 7 días anteriores a la inscripción):

  • 1 mes a < 6 meses (masculino 0,4 mg/dL, femenino 0,4 mg/dL)
  • 6 meses a < 1 año (masculino 0,5 mg/dL, femenino 0,5 mg/dL)
  • 1 a < 2 años (hombre 0,6 mg/dL, mujer 0,6 mg/dL)
  • 2 a < 6 años (hombre 0,8 mg/dL, mujer 0,8 mg/dL)
  • 6 a < 10 años (hombre 1 mg/dL, mujer 1 mg/dL)
  • 10 a < 13 años (hombre 1,2 mg/dL, mujer 1,2 mg/dL)
  • 13 a < 16 años (hombres 1,5 mg/dL, mujeres 1,4 mg/dL)

  • >= 16 años (hombre 1,7 mg/dL, mujer 1,4 mg/dL)

    • Para pacientes < 1 mes de edad, los niveles de creatinina sérica deben ser < 1,5 veces el límite superior normal de creatinina (LSN) de la institución de tratamiento para pacientes < 1 mes de edad o el aclaramiento de creatinina o el radioisótopo GFR debe ser >= 70 ml/min/ 1.73 m ^ 2.
• Pacientes con tumores sólidos: Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) = < 1,5 x límite superior normal (ULN) para la edad (dentro de los 7 días anteriores a la inscripción). Después de la aprobación del presidente del estudio o la persona designada, los bebés con una bilirrubina total más alta debido a ictericia fisiológica o de leche materna son elegibles si la bilirrubina conjugada (directa) es = < 2 mg/dL.
• Pacientes con tumores sólidos: glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 135 U/L (dentro de los 7 días anteriores a la inscripción). Para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L.
• Pacientes con tumores sólidos: Albúmina sérica >= 2 g/dL (dentro de los 7 días previos a la inscripción).
• Pacientes con leucemias: Bilirrubina conjugada (directa) = < 1,5 x límite superior normal (ULN) para la edad (dentro de los 7 días anteriores a la inscripción).
• Pacientes con leucemias: SGPT (ALT) =< 225 U/L (dentro de los 7 días previos a la inscripción). Para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L.
• Pacientes con leucemias: Albúmina sérica >= 2 g/dL (dentro de los 7 días anteriores a la inscripción).
• Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si reciben un régimen antiepiléptico estable durante >= 14 días y están bien controlados.
• Los trastornos del sistema nervioso (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] versión [v] 5), excepto la disminución del reflejo tendinoso como resultado de una terapia previa, deben ser =< grado 2.
• Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito.
• Se deben cumplir todos los requisitos institucionales, de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para estudios en humanos.

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en estudios en animales/humanos, O porque todavía no hay información disponible sobre toxicidad fetal o teratogénica en humanos. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas. Las pacientes con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la terapia del estudio y durante al menos un mes después de la dosis final de larotrectinib. Los hombres en edad fértil con una pareja femenina en edad fértil no embarazada deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio y durante al menos un mes después de la dosis final de larotrectinib. Debido al riesgo desconocido de larotrectinib en lactantes, las mujeres lactantes deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento con larotrectinib y durante los 3 días posteriores a la dosis final.
• Los pacientes con tumores sólidos, incluidos los tumores del SNC, que requieren corticosteroides y que no han recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles. Los pacientes con leucemia pueden recibir corticosteroides sistémicos para la citorreducción hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo. Si se usa para modificar eventos adversos inmunitarios relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides.
• Los pacientes que actualmente reciben otro fármaco en investigación no son elegibles.
• Los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles [excepto los pacientes con leucemia que reciben corticosteroides o hidroxiurea, que pueden continuar hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo]. Los pacientes con leucemia deben recibir una dosis única de citarabina intratecal, hidrocortisona y/o metotrexato dentro de los 7 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1 en el momento de la punción lumbar inicial.
• Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes que actualmente reciben un inductor o inhibidor potente de CYP3A4 no son elegibles. Se deben evitar los inductores o inhibidores fuertes de CYP3A4 desde 14 días antes de la inscripción hasta el final del estudio. Nota: Se permiten fármacos antiepilépticos inductores de CYP3A4 y dexametasona para tumores o metástasis del SNC, en una dosis estable.
• Los pacientes con síndrome de malabsorción u otras condiciones que limiten significativamente la absorción enteral no son elegibles.
• Los pacientes que no pueden tragar cápsulas o líquidos y que no tienen acceso gástrico a través de una sonda nasogástrica o de gastrostomía no son elegibles.
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles.
• Los pacientes que hayan recibido un trasplante previo de órganos sólidos no son elegibles.
• Los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio no son elegibles.
• Los pacientes con gliomas de alto grado (HGG) no son elegibles.