Larotrectinib i behandling av pasienter med tidligere ubehandlet TRK Fusion solide svulster og TRK Fusion residiverende akutt leukemi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må være =< 30 år på tidspunktet for studiestart
• KOHORT A: Pasienter må ha en histologisk diagnose av infantil fibrosarkom med en NTRK1-, NTRK2- eller NTRK3-fusjon identifisert i et Clinical Laboratory Improvement Act/College of American Pathologists (CLIA/CAP)-sertifisert laboratorium. Fusjoner kan identifiseres ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller molekylære teknikker (revers transkriptase-polymerasekjedereaksjon [RT-PCR] ved bruk av primere som flankerer fusjonskrysset eller neste generasjons sekvensering). For fusjoner identifisert av FISH er en ETV6-omorganisering tilstrekkelig for kvalifisering i kohort A. Identifikasjon av oppstrøms TRK-fusjonspartner er ikke nødvendig.
• KOHORT B: Pasienter må ha en histologisk diagnose av enhver solid svulst bortsett fra infantil fibrosarkom, inkludert svulster i sentralnervesystemet (CNS), men unntatt høygradige gliomer. En NTRK1-, NTRK2- eller NTRK3-fusjon må identifiseres i et CLIA/CAP-sertifisert laboratorium. Fusjoner kan identifiseres ved hjelp av FISH eller molekylære teknikker (RT-PCR ved bruk av primere som flankerer fusjonskrysset eller neste generasjons sekvensering). For fusjoner identifisert av FISH må det være en identifisert omorganisering i NTRK1, NTRK2 eller NTRK3 (f.eks. er en ETV6-omorganisering ikke tilstrekkelig for kvalifisering) med mindre pasienten har en diagnose med medfødt mesoblastisk nefrom, i hvilket tilfelle en ETV6-omorganisering er tilstrekkelig for valgbarhet. Identifikasjon av oppstrøms TRK-fusjonspartner er ikke nødvendig.
• KOHORT C: Pasienter må ha en histologisk diagnose av residiverende eller refraktær akutt leukemi med en NTRK1-, NTRK2- eller NTRK3-fusjon identifisert i et CLIA/CAP-sertifisert laboratorium. Fusjoner kan identifiseres ved hjelp av FISH eller molekylære teknikker (RT-PCR ved bruk av primere som flankerer fusjonskrysset eller neste generasjons sekvensering). For fusjoner identifisert av FISH, må det være en identifisert omorganisering i NTRK1, NTRK2 eller NTRK3 (f.eks. er en ETV6-omorganisering ikke tilstrekkelig for kvalifisering). Identifikasjon av oppstrøms TRK-fusjonspartner er ikke nødvendig.
• SOLIDE TUMORE (KOHORTER A OG B): Pasienter må ha målbar sykdom. Pasienter må ha sykdom som ikke kan fjernes fullstendig uten et forutsagt funksjonelt, nevrologisk eller betydelig kosmetisk underskudd etter etterforskerens oppfatning.
• LEUKEMIA (KOHORT C): Pasienter må ha >= 5 % blaster i benmargen. Ekstramedullær sykdom er tillatt.
• Pasienter må ha en Lansky eller Karnofsky prestasjonsstatusscore på >= 50, tilsvarende Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kategori 0, 1 eller 2. Bruk Karnofsky for pasienter > 16 år og Lansky for pasienter =< 16 år . MERK: Nevrologiske mangler hos pasienter med CNS-svulster må ha vært stabile i minst 7 dager før studieregistrering. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

• KOHORT A OG B: Ingen tidligere kreftbehandling, inkludert strålebehandling, annet enn kirurgisk reseksjon er tillatt.

  • Pasienter som opplever residiv etter operasjon alene og ingen annen anti-kreftbehandling vil være kvalifisert.
  • Hvis de ikke er kvalifisert på grunn av tidligere kreftbehandling, kan pasienter være kvalifisert for larotrectinib-armen til Pediatric MATCH (APEC1621A) eller behandling med kommersiell larotrectinib utenfor studien.

• KOHORT C: Pasienter med residiverende leukemi (kohort C) må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling og må oppfylle følgende minimumsvarighet fra tidligere anti-kreftrettet behandling før innrullering. Hvis etter den nødvendige tidsrammen, de numeriske kvalifikasjonskriteriene er oppfylt, f.eks. blodtellingskriterier, anses pasienten å ha kommet seg tilstrekkelig.

  • Cytotoksisk kjemoterapi eller andre anti-kreftmidler kjent for å være myelosuppressive. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder og studietildelt forskningskoordinator før påmelding.

    • En venteperiode før registrering er ikke nødvendig for pasienter som får standard cytotoksisk vedlikeholdskjemoterapi (dvs. kortikosteroid, vinkristin, tioguanin [6MP] og/eller metotreksat).
    • En venteperiode er ikke nødvendig for pasienter som får en enkeltdose av intratekal metotreksat, hydrokortison og/eller cytarabin innen 7 dager før registrering.

    • >= 14 dager må ha gått etter fullført annen cellegiftbehandling, med unntak av hydroksyurea, for pasienter som ikke får standard vedlikeholdsbehandling. I tillegg må pasienter ha kommet seg fullstendig etter alle akutte toksiske effekter av tidligere behandling.

      • Merk: Cytoreduksjon med hydroksyurea må seponeres >= 24 timer før oppstart av protokollbehandling.
  • Antikreftmidler som ikke er kjent for å være myelosuppressive (f.eks. ikke assosiert med redusert antall blodplater eller absolutt antall nøytrofile [ANC]): >= 7 dager etter siste dose av midlet. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder og studietildelt forskningskoordinator før påmelding.
  • Antikreftmidler som er antistoffer: >= 21 dager må ha gått fra infusjon av siste dose antistoff, og toksisitet relatert til tidligere antistoffbehandling må gjenopprettes til grad =< 1. Det er et unntak for blinatumomab-infusjoner, hvor pasienter må ha vært fri i minst 3 dager og all legemiddelrelatert toksisitet må ha gått ned til grad 2 eller lavere som beskrevet i inklusjons-/eksklusjonskriteriene.
  • Kortikosteroider: Hvis de brukes til å modifisere immunbivirkninger relatert til tidligere behandling, må >= 14 dager ha gått siden siste dose kortikosteroid. En venteperiode før innmelding er ikke nødvendig for pasienter som får kortikosteroid for leukemibehandling/cytoreduksjon.
  • Hematopoietiske vekstfaktorer: >= 14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor (f. pegfilgrastim) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder og studietildelt forskningskoordinator.
  • Interleukiner, interferoner og cytokiner (annet enn hematopoietiske vekstfaktorer): >= 21 dager etter fullføring av interleukiner, interferon eller cytokiner (annet enn hematopoietiske vekstfaktorer).

  • Stamcelleinfusjoner (med eller uten total kroppsbestråling [TBI]):

    • Allogen (ikke-autolog) benmargs- eller stamcelletransplantasjon, eller enhver stamcelleinfusjon inkludert donorlymfocyttinfusjon (DLI) eller boostinfusjon: >= 84 dager etter infusjon og ingen tegn på graft versus host sykdom (GVHD).
    • Autolog stamcelleinfusjon inkludert boostinfusjon: >= 42 dager.
  • Cellulær terapi: >= 42 dager etter fullføring av enhver type cellulær terapi (f.eks. modifiserte T-celler, naturlige drepeceller [NK], dendrittiske celler, etc.)
  • Strålebehandling (XRT)/ekstern strålebestråling inkludert protoner: >= 14 dager etter lokal XRT; >= 150 dager etter TBI, kraniospinal XRT eller hvis stråling til >= 50 % av bekkenet; >= 42 dager hvis annen betydelig BM-stråling.
  • Radiofarmasøytisk terapi (f.eks. radiomerket antistoff): >= 42 dager etter systemisk administrert radiofarmasøytisk terapi.
  • Pasienter må ikke tidligere ha blitt eksponert for TRK-hemmere (inkludert larotrectinib, LOXO-195, entrectinib, lorlatinib, crizotinib eller lestaurtinib).
• For pasienter med solide svulster uten kjent benmargspåvirkning: Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3 (innen 7 dager før registrering).
• For pasienter med solide svulster uten kjent benmargspåvirkning: Blodplateantall >= 100 000/mm^3 (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før registrering).
• For pasienter med solide svulster uten kjent benmargspåvirkning: Hemoglobin >= 8,0 g/dL ved baseline (innen 7 dager før registrering) (kan motta røde blodlegemer [RBC] transfusjoner).
• Pasienter med solide svulster med kjent benmargsmetastatisk sykdom vil være kvalifisert for undersøkelse forutsatt at de oppfyller blodtellingene ovenfor (kan motta transfusjoner forutsatt at de ikke er kjent for å være refraktære overfor røde blodlegemer eller blodplatetransfusjoner). Disse pasientene vil ikke være evaluerbare for hematologisk toksisitet.
• For pasienter med leukemi: Blodplateantall >= 20 000/mm^3 (innen 7 dager før innmelding) (kan motta blodplatetransfusjoner; må ikke være kjent for å være refraktært overfor røde blodlegemer eller blodplatetransfusjoner).
• For pasienter med leukemi: Hemoglobin >= 8,0 g/dL ved baseline (innen 7 dager før innrullering) (kan motta RBC-transfusjoner; må ikke være kjent for å være refraktær mot transfusjon av røde blodlegemer eller blodplater).

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger (innen 7 dager før påmelding):

  • 1 måned til < 6 måneder (mann 0,4 mg/dL, kvinne 0,4 mg/dL)
  • 6 måneder til < 1 år (mann 0,5 mg/dL, kvinne 0,5 mg/dL)
  • 1 til < 2 år (mann 0,6 mg/dL, kvinne 0,6 mg/dL)
  • 2 til < 6 år (mann 0,8 mg/dL, kvinne 0,8 mg/dL)
  • 6 til < 10 år (mann 1 mg/dL, kvinne 1 mg/dL)
  • 10 til < 13 år (mann 1,2 mg/dL, kvinne 1,2 mg/dL)
  • 13 til < 16 år (mann 1,5 mg/dL, kvinne 1,4 mg/dL)

  • >= 16 år (mann 1,7 mg/dL, kvinne 1,4 mg/dL)

    • For pasienter < 1 måned må serumkreatininnivåer være < 1,5 x den behandlende institusjonens øvre normalgrense for kreatinin (ULN) for pasienter < 1 måned eller kreatininclearance eller radioisotop GFR må være >= 70 ml/min/ 1,73 m^2.
• Pasienter med solide svulster: Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder (innen 7 dager før registrering). Etter godkjenning av studieleder eller utpekt, er spedbarn med høyere total bilirubin på grunn av fysiologisk gulsott eller morsmelk gulsott kvalifisert hvis konjugert (direkte) bilirubin er =< 2 mg/dL.
• Pasienter med solide svulster: Serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) =< 135 U/L (innen 7 dager før registrering). For formålet med denne studien er ULN for SGPT 45 U/L.
• Pasienter med solide svulster: Serumalbumin >= 2 g/dL (innen 7 dager før registrering).
• Pasienter med leukemier: Konjugert (direkte) bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder (innen 7 dager før registrering).
• Pasienter med leukemier: SGPT (ALT) =< 225 U/L (innen 7 dager før påmelding). For formålet med denne studien er ULN for SGPT 45 U/L.
• Pasienter med leukemier: Serumalbumin >= 2 g/dL (innen 7 dager før registrering).
• Pasienter med anfallsforstyrrelse kan inkluderes dersom de er på et stabilt antiepileptisk regime i >= 14 dager og er godt kontrollert.
• Forstyrrelser i nervesystemet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon [v] 5) bortsett fra at senerefleks redusert som følge av tidligere behandling må være =< grad 2.
• Alle pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må signere et skriftlig informert samtykke.
• Alle institusjonelle, Food and Drug Administration (FDA) og National Cancer Institute (NCI) krav for studier på mennesker må oppfylles.

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien på grunn av risiko for føtale og teratogene bivirkninger som sett i dyre-/menneskestudier, ELLER fordi det ennå ikke er tilgjengelig informasjon om human føtal eller teratogene toksisitet. Graviditetstester må tas hos jenter som er postmenarkale. Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studieterapiens varighet og i minst én måned etter den siste dosen av larotrectinib. Menn med reproduksjonspotensial med en ikke-gravid kvinnelig partner i fertil alder må bruke en svært effektiv prevensjon under studiens varighet og i minst én måned etter siste dose larotrectinib. På grunn av den ukjente risikoen for larotrectinib hos ammende spedbarn, bør ammende kvinner slutte å amme under behandling med larotrectinib og i 3 dager etter siste dose.
• Pasienter med solide svulster, inkludert CNS-svulster, som trenger kortikosteroider som ikke har vært på en stabil eller avtagende dose av kortikosteroider i minst 7 dager før registrering er ikke kvalifisert. Pasienter med leukemi kan få systemiske kortikosteroider for cytoreduksjon opptil 24 timer før oppstart av protokollbehandling. Hvis det brukes til å modifisere immunbivirkninger relatert til tidligere behandling, må >= 14 dager ha gått siden siste dose med kortikosteroid.
• Pasienter som for tiden får et annet undersøkelsesmiddel er ikke kvalifisert.
• Pasienter som for tiden får andre anti-kreftmidler er ikke kvalifiserte [unntatt leukemipasienter som får kortikosteroider eller hydroksyurea, som kan fortsettes til 24 timer før protokollbehandlingen starter]. Pasienter med leukemi bør få en enkeltdose av intratekal cytarabin, hydrokortison og/eller metotreksat innen 7 dager før dag 1 av syklus 1 på tidspunktet for baseline lumbalpunksjon.
• Pasienter som får ciklosporin, takrolimus eller andre midler for å forhindre graft-versus-host sykdom etter benmargstransplantasjon er ikke kvalifisert for denne studien.
• Pasienter som for tiden får en sterk CYP3A4-induktor eller -hemmer er ikke kvalifisert. Sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4 bør unngås fra 14 dager før registrering til slutten av studien. Merk: CYP3A4-induserende antiepileptika og deksametason for CNS-svulster eller metastaser, i en stabil dose, er tillatt.
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller andre tilstander som signifikant begrenser enteral absorpsjon er ikke kvalifisert.
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge kapsler eller væske og ikke har gastrisk tilgang via en nasogastrisk eller gastrostomisonde, er ikke kvalifisert.
• Pasienter som har en ukontrollert infeksjon er ikke kvalifisert.
• Pasienter som tidligere har fått solid organtransplantasjon er ikke kvalifisert.
• Pasienter som etter etterforskeren ikke kan være i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien er ikke kvalifisert.
• Pasienter med høygradige gliomer (HGG) er ikke kvalifisert.