Larotrektinib korábban kezeletlen TRK fúziós szilárd daganatos és TRK fúziós relapszusos akut leukémiás betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegek életkora < 30 év a vizsgálatba való belépés időpontjában
• A KOHORSZ: A betegeknek szövettani diagnózissal kell rendelkezniük csecsemőkori fibroszarkómával, NTRK1, NTRK2 vagy NTRK3 fúzióval, amelyet a Clinical Laboratory Improvement Act/College of American Pathologists (CLIA/CAP) tanúsított laboratórium azonosított. A fúziók azonosíthatók fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) vagy molekuláris technikákkal (reverz transzkriptáz-polimeráz láncreakció [RT-PCR] a fúziós csomópontot szegélyező primerek használatával vagy következő generációs szekvenálás). A FISH által azonosított fúziók esetében az ETV6 átrendeződés elegendő az A kohorszban való részvételhez. Az upstream TRK fúziós partner azonosítása nem szükséges.
• B KOHORT: A betegeknek szövettani diagnózissal kell rendelkezniük a csecsemőkori fibroszarkómán kívül minden szolid tumorra, beleértve a központi idegrendszeri (CNS) daganatokat is, de a magas fokú gliomák kivételével. Az NTRK1, NTRK2 vagy NTRK3 fúziót CLIA/CAP tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban kell azonosítani. A fúziók azonosíthatók FISH vagy molekuláris technikákkal (RT-PCR a fúziós csomópontot szegélyező primerekkel vagy következő generációs szekvenálás). A FISH által azonosított fúziók esetén az NTRK1, NTRK2 vagy NTRK3 azonosított átrendeződésének kell lennie (például az ETV6 átrendeződés nem elegendő a jogosultsághoz), kivéve, ha a betegnél veleszületett mezoblasztos nephromát diagnosztizáltak, amely esetben az ETV6 átrendeződés elegendő jogosultság. Az upstream TRK fúziós partner azonosítása nem szükséges.
• C KOHORSZ: A betegeknél relapszusos vagy refrakter akut leukémia szövettani diagnózissal kell rendelkeznie NTRK1, NTRK2 vagy NTRK3 fúzióval, amelyet CLIA/CAP tanúsított laboratóriumban azonosítottak. A fúziók azonosíthatók FISH vagy molekuláris technikákkal (RT-PCR a fúziós csomópontot szegélyező primerekkel vagy következő generációs szekvenálás). A FISH által azonosított fúziók esetében azonosított átrendeződésnek kell lennie az NTRK1, NTRK2 vagy NTRK3-ban (például az ETV6 átrendeződés nem elegendő a jogosultsághoz). Az upstream TRK fúziós partner azonosítása nem szükséges.
• SZILÁRD DAGANOK (A ÉS B KOHORSZ): A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük. A betegeknek olyan betegséggel kell rendelkezniük, amely a vizsgáló véleménye szerint előrejelzett funkcionális, neurológiai vagy jelentős kozmetikai hiány nélkül nem távolítható el teljesen.
• LEUKÉMIA (C KOHORTUS): A betegek csontvelőinek több mint 5%-ának kell lennie. Extramedulláris betegség megengedett.
• A betegek Lansky vagy Karnofsky teljesítménystátusz pontszámának >= 50-nek kell lennie, ami megfelel az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 vagy 2 kategóriájának. Használja a Karnofsky-t 16 évesnél idősebb betegeknél, és a Lansky-t =< 16 évesnél. . MEGJEGYZÉS: A központi idegrendszeri daganatokban szenvedő betegek neurológiai hiányának stabilnak kell lennie legalább 7 napig a vizsgálatba való felvétel előtt. Azokat a betegeket, akik bénulás miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek tekintik a teljesítménypontszám értékelése céljából.

• A ÉS B KOHORSZ: A műtéti reszekción kívül semmilyen korábbi rákellenes terápia, beleértve a sugárterápiát is, nem megengedett.

  • Azok a betegek, akik csak műtét után, más rákellenes terápia nélkül kiújulnak, jogosultak.
  • Ha a korábbi rákellenes terápia miatt nem alkalmas, a betegek jogosultak lehetnek a Pediatric MATCH (APEC1621A) larotrectinib ágára vagy a kereskedelmi forgalomban lévő larotrectinib off vizsgálatra.

• C KOHORSZ: A relapszusos leukémiában szenvedő betegeknek (C kohorsz) teljesen felépülniük kell az összes korábbi rákellenes kezelés akut toxikus hatásaiból, és be kell tartaniuk az alábbi minimális időtartamot a korábbi rákellenes kezelés során. Ha az előírt időkeret után a számszerű alkalmassági feltételek teljesülnek, pl. vérkép alapján a beteg megfelelően felépültnek tekinthető.

  • Citotoxikus kemoterápia vagy egyéb rákellenes szerek, amelyekről ismert, hogy mieloszuppresszív hatásúak. Ennek az intervallumnak az időtartamát a beiratkozás előtt meg kell beszélni a tanszékvezetővel és a vizsgálatra kijelölt kutatási koordinátorral.

    • A standard citotoxikus fenntartó kemoterápiában (azaz kortikoszteroiddal, vinkrisztinnel, tioguaninnal [6MP] és/vagy metotrexáttal) részesülő betegek esetében nincs szükség várakozási időre a felvétel előtt.
    • Nincs szükség várakozási időre azoknál a betegeknél, akik a felvételt megelőző 7 napon belül egyetlen adag intratekális metotrexátot, hidrokortizont és/vagy citarabint kapnak.

    • >= 14 napnak el kell telnie az egyéb citotoxikus terápia befejezése után, a hidroxi-karbamid kivételével, azoknál a betegeknél, akik nem részesülnek standard fenntartó kezelésben. Ezenkívül a betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk a korábbi kezelés minden akut toxikus hatásából.

      • Megjegyzés: A hidroxi-karbamiddal végzett citoredukciót >= 24 órával a protokollterápia megkezdése előtt fel kell függeszteni.
  • Rákellenes szerek, amelyekről nem ismert, hogy mieloszuppresszívek (pl. nem társulnak csökkent thrombocyta- vagy abszolút neutrofilszámmal [ANC]): >= 7 nappal a szer utolsó adagja után. Ennek az intervallumnak az időtartamát a beiratkozás előtt meg kell beszélni a tanszékvezetővel és a vizsgálatra kijelölt kutatási koordinátorral.
  • Rákellenes szerek, amelyek antitestek: >= 21 napnak kell eltelnie az utolsó antitest-dózis infúziója óta, és a korábbi antitest-terápiával kapcsolatos toxicitást =< 1-ig kell helyreállítani. Kivételt képeznek a blinatumomab infúziók, amelyeknél a betegeknek legalább 3 napig ki kellett állniuk, és minden gyógyszerrel kapcsolatos toxicitásnak 2-es vagy alacsonyabb fokozatúnak kell lennie, amint az a felvételi/kizárási kritériumokban szerepel.
  • Kortikoszteroidok: Ha a korábbi kezeléshez kapcsolódó immunrendszeri nemkívánatos események módosítására alkalmazták, akkor több mint 14 napnak kell eltelnie a kortikoszteroid utolsó adagja óta. Nincs szükség várakozási időre a felvétel előtt azoknál a betegeknél, akik leukémia terápia/citoredukció céljából kortikoszteroidot kapnak.
  • Hematopoietikus növekedési faktorok: >= 14 nappal a hosszan ható növekedési faktor utolsó adagja (pl. pegfilgrasztim) vagy 7 napig rövid hatású növekedési faktor esetén. Azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 7 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert. Ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a tanszékvezetővel és a vizsgálatra kijelölt kutatási koordinátorral.
  • Interleukinok, interferonok és citokinek (a vérképző növekedési faktorok kivételével): >= 21 nappal az interleukinok, interferonok vagy citokinek (a hematopoietikus növekedési faktorok kivételével) befejezése után.

  • Őssejt-infúziók (teljes test besugárzással vagy anélkül [TBI]):

    • Allogén (nem autológ) csontvelő- vagy őssejt-transzplantáció, vagy bármilyen őssejt-infúzió, beleértve a donor limfocita infúziót (DLI) vagy az emlékeztető infúziót: >= 84 nappal az infúzió után, és nincs bizonyíték a graft versus host betegségre (GVHD).
    • Autológ őssejt-infúzió, beleértve az emlékeztető infúziót is: >= 42 nap.
  • Sejtterápia: >= 42 nappal bármely típusú sejtterápia befejezése után (pl. módosított T-sejtek, természetes gyilkos [NK] sejtek, dendritikus sejtek stb.)
  • Sugárterápia (XRT)/külső sugaras besugárzás, beleértve a protonokat is: >= 14 nappal a helyi XRT után; >= 150 nappal a TBI, a craniospinalis XRT vagy ha a medence >= 50%-ára történő besugárzás után; >= 42 nap egyéb jelentős BM-sugárzás esetén.
  • Radiofarmakon terápia (pl. radioaktívan jelölt antitest): >= 42 nappal a szisztémásan alkalmazott radiofarmakon terápia után.
  • A betegek nem részesülhettek korábban TRK-gátlókkal (beleértve a larotrectinibet, a LOXO-195-öt, az entrektinibet, a lorlatinibet, a crizotinibet vagy a lestaurtinibet).
• A csontvelő érintettsége nélkül szolid tumorban szenvedő betegek esetén: Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm^3 (a beiratkozást megelőző 7 napon belül).
• Olyan szolid daganatos betegeknél, akiknél nem ismert csontvelő-érintés: Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3 (transzfúziótól független, definíció szerint nem kapnak vérlemezke-transzfúziót a felvétel előtt legalább 7 napig).
• Olyan szolid daganatos betegeknél, akiknél nem ismert csontvelő-érintés: hemoglobin >= 8,0 g/dl a kiinduláskor (a felvételt megelőző 7 napon belül) (vörösvértest-transzfúziót kaphatnak).
• Az ismert csontvelő-áttétes betegségben szenvedő szolid daganatos betegek alkalmasak lehetnek a vizsgálatra, feltéve, hogy megfelelnek a fenti vérképnek (transzfúzióban részesülhetnek, feltéve, hogy nem ismert, hogy ellenállóak a vörösvértest- vagy vérlemezke-transzfúzióval szemben). Ezek a betegek nem értékelhetők hematológiai toxicitás szempontjából.
• Leukémiában szenvedő betegek esetében: Thrombocytaszám >= 20 000/mm^3 (a beiratkozást megelőző 7 napon belül) (thrombocyta-transzfúziót kaphatnak; nem kell tudni, hogy vörösvértest- vagy vérlemezke-transzfúzióra ellenálló).
• Leukémiás betegek: hemoglobin >= 8,0 g/dl a kiinduláskor (a beiratkozást megelőző 7 napon belül) (vvt-transzfúziót kaphatnak; nem lehet tudni, hogy ellenáll a vörösvértest- vagy vérlemezke-transzfúziónak).

• Kreatinin-clearance vagy radioizotóp glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 70 ml/perc/1,73 m^2 vagy egy szérum kreatinin kor/nem alapján az alábbiak szerint (a beiratkozást megelőző 7 napon belül):

  • 1 hónaptól < 6 hónapig (férfiaknál 0,4 mg/dl, nőknél 0,4 mg/dl)
  • 6 hónaptól < 1 évig (férfiak 0,5 mg/dl, nők 0,5 mg/dl)
  • 1-2 év (férfiaknál 0,6 mg/dl, nőknél 0,6 mg/dl)
  • 2 és < 6 év között (férfiaknál 0,8 mg/dl, nőknél 0,8 mg/dl)
  • 6 és < 10 év között (férfiaknál 1 mg/dl, nőknél 1 mg/dl)
  • 10 és < 13 év között (férfiaknál 1,2 mg/dl, nőknél 1,2 mg/dl)
  • 13-16 év (férfiaknál 1,5 mg/dl, nőknél 1,4 mg/dl)

  • >= 16 év (férfi 1,7 mg/dl, nő 1,4 mg/dl)

    • Az 1 hónaposnál fiatalabb betegeknél a szérum kreatininszintnek a kezelő intézmény kreatininszintjének felső határértékének (ULN) kevesebbnek kell lennie 1 hónaposnál fiatalabb betegeknél, vagy a kreatinin clearance-nek vagy a radioizotóp GFR-nek >= 70 ml/perc/ 1.73 m^2.
• Szilárd daganatos betegek: Bilirubin (konjugált + nem konjugált értékek összege) = < 1,5-szerese a normál normál felső határának (ULN) az életkor szerint (a beiratkozást megelőző 7 napon belül). A vizsgálati elnök vagy megbízott jóváhagyása után a fiziológiás vagy anyatej-sárgaság miatt magasabb összbilirubinszinttel rendelkező csecsemők jogosultak, ha a konjugált (direkt) bilirubin =< 2 mg/dl.
• Szilárd daganatos betegek: A szérum glutamát-piruvát-transzamináz (SGPT) (alanin-aminotranszferáz [ALT]) =< 135 U/L (a beiratkozást megelőző 7 napon belül). Ebben a tanulmányban az SGPT ULN értéke 45 U/L.
• Szilárd daganatos betegek: szérum albumin >= 2 g/dl (a beiratkozást megelőző 7 napon belül).
• Leukémiás betegek: Konjugált (direkt) bilirubin =< 1,5-szerese a normál normál felső határának (ULN) az életkor szerint (a felvételt megelőző 7 napon belül).
• Leukémiás betegek: SGPT (ALT) =< 225 U/L (a beiratkozást megelőző 7 napon belül). Ebben a tanulmányban az SGPT ULN értéke 45 U/L.
• Leukémiás betegek: szérum albumin >= 2 g/dl (a beiratkozást megelőző 7 napon belül).
• A görcsrohamos betegségben szenvedő betegek bevonhatók, ha több mint 14 napig stabil antiepileptikus kezelésben részesülnek, és jól kontrollálják őket.
• Idegrendszeri rendellenességek (Közös terminológiai kritériumok a mellékhatásokhoz [CTCAE] verzió [v] 5), kivéve az ínreflex korábbi kezelésből eredő csökkenését, =< 2 fokozatúnak kell lenniük.
• Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes gyámjának írásos beleegyezését kell aláírnia.
• Minden intézményi, Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) és Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) humán vizsgálatokra vonatkozó követelményét teljesíteni kell.

Kizárási kritériumok:

• Terhes vagy szoptató nők nem vesznek részt ebben a vizsgálatban a magzati és teratogén nemkívánatos események kockázata miatt, amint azt az állat/ember vizsgálatok során tapasztalták, VAGY mert még nem áll rendelkezésre információ az emberi magzati vagy teratogén toxicitásról. A posztmenarchális lányoknál terhességi tesztet kell végezni. A reproduktív potenciállal rendelkező nőbetegek csak akkor vehetnek részt a részvételben, ha beleegyeztek egy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába a vizsgálati terápia időtartama alatt és a larotrectinib utolsó adagja után legalább egy hónapig. Azoknak a reproduktív képességű férfiaknak, akiknek nem terhes, fogamzóképes nő partnere van, rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat időtartama alatt, és a larotrectinib utolsó adagját követően legalább egy hónapig. Mivel a larotrectinib szoptatott csecsemőknél fennálló kockázata ismeretlen, a szoptató nőknek abba kell hagyniuk a szoptatást a larotrectinib-kezelés alatt és az utolsó adag bevételét követő 3 napig.
• Azok a szilárd daganatos betegek, beleértve a központi idegrendszeri daganatokat is, akiknek kortikoszteroidra van szükségük, és akik nem kaptak stabil vagy csökkenő dózisú kortikoszteroidot legalább 7 napig a felvétel előtt, nem vehetők igénybe. A leukémiában szenvedő betegek szisztémás kortikoszteroidokat kaphatnak citoredukció céljából a protokollterápia megkezdése előtt 24 órával. Ha a korábbi kezeléssel kapcsolatos immunrendszeri nemkívánatos események módosítására alkalmazták, a kortikoszteroid utolsó adagja óta >= 14 napnak kell eltelnie.
• Azok a betegek, akik jelenleg más vizsgálati gyógyszert kapnak, nem jogosultak.
• Azok a betegek, akik jelenleg más rákellenes szereket kapnak, nem jogosultak [kivéve a leukémiás betegeket, akik kortikoszteroidokat vagy hidroxi-karbamidot kapnak, amely a protokollterápia megkezdése előtt 24 óráig folytatható]. A leukémiás betegeknek egyszeri adag intratekális citarabint, hidrokortizont és/vagy metotrexátot kell kapniuk az 1. ciklus 1. napja előtt 7 napon belül, a lumbálpunkció kiindulási időpontjában.
• Azok a betegek, akik a csontvelő-átültetést követően ciklosporint, takrolimuszt vagy más szereket kapnak a graft-versus-host betegség megelőzésére, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.
• Azok a betegek, akik jelenleg erős CYP3A4 induktort vagy inhibitort kapnak, nem alkalmasak. A CYP3A4 erős induktorai vagy inhibitorai kerülendők a felvételt megelőző 14 naptól a vizsgálat végéig. Megjegyzés: A CYP3A4-et indukáló epilepszia elleni szerek és a dexametazon központi idegrendszeri daganatok vagy metasztázisok esetén megengedettek, stabil dózisban.
• A malabszorpciós szindrómában vagy más, az enterális felszívódást jelentősen korlátozó betegségben szenvedő betegek nem jogosultak.
• Azok a betegek, akik nem képesek lenyelni a kapszulákat vagy a folyadékot, és nem jutnak hozzá a gyomorhoz orr- vagy gyomorszondán keresztül, nem vehetők igénybe.
• A kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek nem jogosultak.
• Azok a betegek, akik korábban szilárd szervátültetésen estek át, nem vehetők igénybe.
• Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint esetleg nem tudnak megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek, nem jogosultak.
• Magas fokú gliomában (HGG) szenvedő betegek nem jogosultak.