Hyperbarická radiační senzibilizace u nádorů hlavy a krku

Cílem tohoto výzkumu je odpovědět na otázku:

"Zlepšuje přidání hyperbarického kyslíku k ozařování a chemoterapii výsledky u lokálně pokročilého spinocelulárního karcinomu orofaryngeálního nebo laryngeálního karcinomu?"

Existuje důvod se domnívat, že hyperbarický kyslík podaný bezprostředně před radioterapií bude pro tento typ a stadium rakoviny prospěšný. Základem této hypotézy je přehled několika desetiletí publikovaných prací, závěr nedávného (2018) Cochrane Review a výsledky studie fáze I. Následuje shrnutí této práce.

Během 50. let 20. století několik zpráv položilo základy potenciálu hyperbarického kyslíku jako účinného senzibilizátoru záření. Gray a kolegové pozorovali, že léčitelnost nádorů malých zvířat pomocí radioterapie byla omezena radiorezistencí části buněk, které si zachovaly svou reprodukční integritu.(1) Bylo pozorováno, že citlivost nádorových buněk na ozáření se zvýšila, když myši nesoucí nádor dýchaly kyslík za hyperbarických podmínek. Grayova skupina dále pozorovala, že radiobiologické poškození prokazuje závislost na koncentraci kyslíku v bezprostřední blízkosti nádorových buněk v době ozáření.( 2) Ukázalo se, že mnoho populací buněk solidních nádorů existuje v širokém rozmezí napětí kyslíku.(3) Tato zjištění byla dostatečně povzbudivá, aby zaručila malou klinickou studii, která by určila, zda lze tento očekávaný radiosenzitizační účinek prokázat histologicky.(4). Od Royal Navy byla získána malá rekompresní komora pro potápěče a upravena tak, aby umožňovala umístění zapuštěného akrylového okna.(5)

Studie se zúčastnilo osm pacientů, jejichž místa nádoru prsu nebo plic by ležela přímo pod oknem, nad kterým byl namontován zdroj záření. Aby bylo možné posoudit jakýkoli rozdíl poskytovaný hyperbarickým kyslíkem, musely být nádory dostatečně velké, aby je bylo možné řešit ve dvou aspektech. Ozáření nižšího aspektu probíhalo konvenčně, s vyšším aspektem stíněným. Poté bylo stínění obráceno a ozářena horní část, zatímco pacienti dýchali kyslík do absolutního tlaku 3,0 atmosféry.(4) Předběžné nálezy zvýšené destrukce nádoru v důsledku hyperbarické expozice kyslíku přiměly výzkumníky k léčbě dalších 35 pacientů tímto způsobem. Přes jejich rovnoměrně špatnou prognózu byl hyperbarický účinek opět významný a výsledky byly považovány za „mnohem lepší, než se očekávalo“.(6)

Na základě těchto předběžných údajů se rozšířil zájem o hyperbarickou radiační senzibilizaci.(7,8,9,10). Nicméně frustrace z nedostatku „viditelnosti“ pro jiná anatomická místa u těchto typů komor zpočátku omezovala širší použití. Průmysl reagoval výrobou účelových komor s rostoucím počtem oken. Na počátku 60. let byla vyrobena zcela bezešvá akrylátová hyperbarická komora.

Nakonec se ukázalo, že účinnost hyperbarického kyslíku byla nekonzistentní napříč všemi typy nádorů (koncept změny hypoxické frakce nádoru byl v plenkách). Dost pravděpodobně mnoho z těchto rakovin již metastázovalo. Spolu s návrhy na vyšší výskyt nových primárních nádorů a četností metastáz u pacientů ozářených hyperbarickým kyslíkem (11, 12) testování alternativních senzibilizátorů a nedostatečná jednotnost dávkování záření (ztěžující srovnání), zájem o hyperbarickou senzibilizaci nakonec začal ubývat. Počátkem 70. let byla hyperbarická komora jako senzibilizační činidlo z velké části opuštěna.

O této technice senzibilizace bylo slyšet jen málo až do roku 1996, kdy japonští neurochirurgové oznámili výsledky malé klinické studie zkoumající maligní gliomy.(13) Vzhledem k vývoji zařízení pro cílenou dodávku záření již nebylo možné provádět souběžnou hyperbarickou kyslíkovou a radioterapii. Tato skupina proto zavedla sekvenční přístup s ozařováním pacientů ihned po výstupu z komory. Jejich zjištění je dostatečně povzbudilo, aby společně s několika dalšími japonskými skupinami provedli další studie mozkových nádorů.

V roce 1997 Machin a kol. shrnuje 30 let studií solidních nádorů sponzorovaných britskou Medical Research Council za použití moderní statistické metodologie.(14) Když bylo znovu analyzováno pět studií zahrnujících hyperbarickou senzibilizaci, byla v každé ze dvou studií rakoviny hlavy a krku evidentní jasná výhoda přežití se smíšenými výsledky u rakoviny děložního čípku. V roce 1999 onkologové z Yale informovali o výsledcích studie spinocelulárního karcinomu hlavy a krku, provedené o 20 let dříve.(15) Pacienti byli randomizováni k radioterapii konvenčně nebo během hyperbarické oxygenace. V hyperbarické skupině bylo evidentní signifikantní zlepšení lokální kontroly a přežití bez relapsu po pěti letech.

V roce 2000 prokázala magnetická rezonance schopnost hyperbarického kyslíku zvýšit hladinu kyslíku v implantovaném nádoru u myší. Tento efekt přetrvával 20-30 minut po dekompresi komory.(16) Kyslíkové reakce maligního gliomu na různé stavy byly měřeny pomocí stereotaktických CT naváděných implantovaných kyslíkových elektrod u 18 pacientů.(17) Hyperbarický, ale ne normobarický kyslík významně zvýšil kyslíkovou tenzi nádoru a tento účinek rovněž přetrvával déle než 20 minut po vyjmutí pacienta z komory. Tato studie zahrnovala pre- a post-hyperbarické záznamy. Becker a kolegové udělali tento krok dále a měřili kyslíkovou odpověď nádoru před a během hyperbarické expozice kyslíku.(18) U sedmi pacientů s spinocelulárním karcinomem hlavy a krku byl průměrný výchozí tlak kyslíku v nádoru 17 mmHg a zvýšil se na 550 mmHg v průměru za 17 minut hyperbarického dýchání kyslíku.

Čtyři klinické studie dále hodnotily senzibilizační potenciál hyperbarického kyslíku u maligních gliomů. Tato technika byla považována za proveditelnou, slibovala(19) a zahrnovala minimální toxicitu(20,21) a mírně prodloužila celkové přežití.(19,20,21,22).

Cochrane Review z roku 2018 dospěl k závěru, že „vzhledem ke zjištěním zlepšené kontroly nádorů a úmrtnosti při použití hyperbarického kyslíku u pacientů s rakovinou hlavy a krku…, existuje důvod pro velké randomizované studie s vysokou metodologickou náročností…“.(23 )

Na rozdíl od dřívějších nesystematických zpráv metaanalýza z roku 2003 nedokázala kauzální vztah mezi hyperbarickou oxygenoterapií a de novo vznikem nádoru, prokázaným růstem nádoru nebo zvýšením stupně metastáz.(24)

Klíčová sdělení z této práce:

i. Radiační odolnost je z velké části funkcí hypoxie nádorové tkáně ii. Hyperbarický kyslík zvyšuje napětí kyslíku u spinocelulárního karcinomu u zvířat a lidí.

iii. U lidí má spinocelulární karcinom během hyperbarické oxygenace maximum v průměru za 17 minut. Zůstávají zvýšené déle než 15 minut po expozici.

iv. Poskytování hyperbarického kyslíku se ukázalo jako proveditelné a bezpečné jako radiační senzibilizátor jak u maligních nádorů mozku, tak u spinocelulárních karcinomů hlavy a krku.

V rámci přípravy na tuto studii fáze II byla provedena studie fáze I „eskalace dávky“.(25) Jeho účelem bylo ověřit bezpečnost a snášenlivost hyperbarického kyslíku bezprostředně před radioterapií orofaryngeálního karcinomu. Hodnotil také dopad akutní toxicity hyperbarického kyslíku dodávaného v různých skupinách dvakrát, třikrát a pětkrát týdně. Při průměrné době sledování 19 měsíců, pět dní v týdnu hyperbarické dávkování nezvýšilo celkovou toxicitu a kompliance pacientů byla dobrá. (25) Kompletní klinická odpověď se objevila u všech pacientů, kteří dokončili protokol. Jeden pacient trpěl kostními a jaterními metastázami. I když tato studie nebyla navržena pro hodnocení klinických výsledků, následná zpráva zahrnující minimálně 61měsíční sledování nepotvrdila žádné pozdní toxicity, s celkovým přežitím 100 %, nulovou lokální recidivou a 11% výskytem vzdálených metastáz.(26)

Citace jsou uvedeny v sekci Reference