Sensibilización a la radiación hiperbárica de los cánceres de cabeza y cuello

El objetivo de esta investigación es abordar la pregunta:

"¿La adición de oxígeno hiperbárico a la radiación y la quimioterapia mejora los resultados en el carcinoma de células escamosas de orofaringe o laringe localmente avanzado?"

Hay motivos para creer que el oxígeno hiperbárico administrado inmediatamente antes de la radioterapia resultará beneficioso para este tipo y estadio de cáncer. La base de esta hipótesis es una revisión de varias décadas de trabajo publicado, la conclusión de una revisión Cochrane reciente (2018) y los resultados de un ensayo de fase I. A continuación se presenta un resumen de este cuerpo de trabajo.

Durante la década de 1950, varios informes sentaron las bases para el potencial del oxígeno hiperbárico como un sensibilizador de radiación eficaz. Gray y sus colegas observaron que la curabilidad de los tumores de animales pequeños con radioterapia estaba limitada por la radiorresistencia de la parte de las células que conservan su integridad reproductiva.(1) Se observó que la sensibilidad de las células tumorales a la irradiación aumentaba cuando los ratones portadores de tumores respiraban oxígeno en condiciones hiperbáricas. El grupo de Gray observó además que el daño radiobiológico demuestra dependencia de la concentración de oxígeno en las inmediaciones de las células tumorales en el momento de la radiación.( 2) Se hizo evidente que existen muchas poblaciones de células tumorales sólidas dentro de un amplio rango de tensiones de oxígeno.(3) Estos hallazgos fueron lo suficientemente alentadores como para justificar un pequeño estudio clínico para determinar si este efecto anticipado de radiosensibilización podría demostrarse histológicamente.(4) Se adquirió una pequeña cámara de recompresión de buzo de la Royal Navy y se modificó para acomodar una ventana acrílica empotrada.(5)

El ensayo involucró a ocho pacientes cuyos sitios de tumores de mama o pulmón estarían directamente debajo de la ventana, sobre la cual se montó una fuente de radiación. Para evaluar cualquier diferencia proporcionada por el oxígeno hiperbárico, los tumores tenían que ser lo suficientemente grandes para que pudieran abordarse en dos aspectos. La irradiación de la cara inferior se produjo de forma convencional, con la cara superior protegida. Luego se invirtió el blindaje y se irradió el aspecto superior mientras los pacientes respiraban oxígeno a 3,0 atmósferas absolutas.(4) Los hallazgos preliminares de una mayor destrucción tumoral secundaria a la exposición al oxígeno hiperbárico impulsaron a los investigadores a tratar a otros 35 pacientes de esta manera. A pesar de su pronóstico uniformemente malo, el efecto hiperbárico volvió a ser significativo y los resultados se consideraron "mucho mejores de lo previsto".(6)

Sobre la base de estos datos preliminares, hubo un interés generalizado en la sensibilización a la radiación hiperbárica.(7,8,9,10) Sin embargo, la frustración por la falta de "visibilidad" de otros sitios anatómicos con estos tipos de cámaras inicialmente limitó una aplicación más amplia. La industria respondió fabricando cámaras especialmente diseñadas con un número cada vez mayor de ventanas. A principios de la década de 1960, se había producido una cámara hiperbárica acrílica completamente sin costuras.

Eventualmente se hizo evidente que la efectividad del oxígeno hiperbárico era inconsistente en todos los tipos de tumores (el concepto de variación de la fracción hipóxica del tumor estaba en sus inicios). Muy probablemente, muchos de estos cánceres ya habían hecho metástasis. Junto con las sugerencias de una mayor incidencia de nuevos tumores primarios y tasas de metástasis en pacientes irradiados con oxígeno hiperbárico, (11, 12) la prueba de sensibilizadores alternativos y la falta de uniformidad en la dosificación de la radiación (lo que dificulta las comparaciones), el interés en la sensibilización hiperbárica eventualmente comenzó a decaer. A principios de la década de 1970, la cámara hiperbárica como agente sensibilizador había sido prácticamente abandonada.

Poco más se supo de esta técnica de sensibilización hasta 1996, cuando neurocirujanos japoneses reportaron los resultados de un pequeño ensayo clínico que investigaba gliomas malignos.(13) Debido a la evolución de los dispositivos de administración de radiación dirigida, ya no fue posible realizar oxígeno hiperbárico y radioterapia concurrentes. Este grupo, por lo tanto, introdujo un enfoque secuencial, irradiando a los pacientes inmediatamente después de salir de la cámara. Sus hallazgos los alentaron lo suficiente como para emprender, junto con varios otros grupos japoneses, ensayos adicionales sobre tumores cerebrales.

En 1997, Machín et al. resumió 30 años de ensayos patrocinados por el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido sobre tumores sólidos, utilizando metodología estadística moderna.(14) Cuando se volvieron a analizar los cinco ensayos relacionados con la sensibilización hiperbárica, se hizo evidente una clara ventaja de supervivencia en cada uno de los dos ensayos de cáncer de cabeza y cuello, con resultados mixtos en los cánceres de cuello uterino. En 1999, oncólogos de Yale informaron los resultados de un ensayo de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, realizado 20 años antes.(15) Los pacientes fueron aleatorizados para recibir radioterapia convencional o durante la oxigenación hiperbárica. Se evidenció una mejora significativa en el control local y la supervivencia libre de recaídas a los cinco años en el grupo hiperbárico.

En 2000, las imágenes por resonancia magnética demostraron la capacidad del oxígeno hiperbárico para elevar los niveles de oxígeno en tumores implantados en ratones. Este efecto se mantuvo durante 20-30 minutos después de la descompresión de la cámara.(16) Las respuestas de oxígeno del glioma maligno a diversas condiciones se midieron a través de electrodos de oxígeno implantados guiados por TC estereotáctica en 18 pacientes.(17) El oxígeno hiperbárico, pero no normobárico, aumentó significativamente la tensión de oxígeno del tumor, y este efecto también se mantuvo durante más de 20 minutos después de retirar al paciente de la cámara. Este estudio involucró grabaciones pre y post-hiperbáricas. Becker y sus colegas llevaron esto un paso más allá y midieron la respuesta de oxígeno del tumor antes y durante la exposición al oxígeno hiperbárico.(18) En siete pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, la presión media de oxígeno basal del tumor fue de 17 mmHg, aumentando a 550 mmHg en una media de 17 minutos de respiración hiperbárica con oxígeno.

Cuatro ensayos clínicos han evaluado aún más el potencial de sensibilización del oxígeno hiperbárico en gliomas malignos. Esta técnica se consideró factible, prometedora,(19) e implicó una toxicidad mínima,(20,21) y una supervivencia global modestamente ampliada.(19,20,21,22)

Una revisión Cochrane de 2018 concluyó que 'dados los resultados de un mejor control tumoral y mortalidad con el uso de oxígeno hiperbárico para pacientes con cáncer de cabeza y cuello..., existe un caso para grandes ensayos aleatorios de gran vigor metodológico...'.(23 )

A diferencia de informes no sistemáticos anteriores, un metanálisis de 2003 no logró establecer una relación causal entre la oxigenoterapia hiperbárica y el desarrollo de un tumor de novo, el crecimiento tumoral establecido o un aumento en el grado de metástasis.(24)

Mensajes clave de este cuerpo de trabajo:

i. La resistencia a la radiación es en gran medida una función de la hipoxia del tejido tumoral ii. El oxígeno hiperbárico eleva la tensión de oxígeno del carcinoma de células escamosas en animales y humanos.

iii. En humanos, las tensiones de oxígeno del carcinoma de células escamosas alcanzan su punto máximo a una media de 17 minutos durante la oxigenación hiperbárica. Permanecen elevados durante más de 15 minutos después de la exposición.

IV. Se ha demostrado que el suministro de oxígeno hiperbárico es factible y seguro como sensibilizador a la radiación tanto para los tumores cerebrales malignos como para los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello.

En preparación para este ensayo de Fase II, se llevó a cabo un estudio de 'escalamiento de dosis' de Fase I.(25) Su propósito fue verificar la seguridad y la tolerabilidad del oxígeno hiperbárico inmediatamente antes de la radioterapia para el carcinoma orofaríngeo. También evaluó el impacto de la toxicidad aguda del oxígeno hiperbárico administrado en diferentes grupos dos, tres y cinco veces por semana. Con un seguimiento medio de 19 meses, la dosificación hiperbárica cinco días a la semana no aumentó la toxicidad general y el cumplimiento del paciente fue bueno. (25) Se produjo una respuesta clínica completa en todos los pacientes que completaron el protocolo. Un paciente sufrió metástasis óseas y hepáticas. Si bien este estudio no fue diseñado para evaluar los resultados clínicos, un informe posterior que involucró un seguimiento mínimo de 61 meses no confirmó toxicidades tardías, con una supervivencia general del 100 %, cero recurrencia local y una incidencia del 11 % de metástasis a distancia.(26)

Las citas se enumeran en la sección Referencia