Hyperbar strålingssensibilisering af hoved- og nakkekræft

Målet med denne undersøgelse er at besvare spørgsmålet:

"Forbedrer tilføjelsen af ​​hyperbar ilt til stråling og kemoterapi resultaterne ved lokalt fremskreden oropharyngeal eller larynx pladecellecarcinom?"

Der er grund til at tro, at hyperbar ilt administreret umiddelbart før strålebehandling vil vise sig gavnligt for denne kræfttype og -stadie. Grundlaget for denne hypotese er en gennemgang af flere årtiers publiceret arbejde, konklusionen på en nylig (2018) Cochrane Review og resultaterne af et fase I forsøg. En oversigt over dette arbejde følger.

I løbet af 1950'erne lagde adskillige rapporter grunden til hyperbar ilts potentiale som en effektiv strålingssensibilisator. Gray og kolleger observerede, at helbredelse af små dyretumorer med strålebehandling var begrænset af radioresistensen af ​​den del af celler, der bevarer deres reproduktive integritet.(1) Tumorcellernes følsomhed over for bestråling blev set at stige, når tumorbærende mus åndede ilt under hyperbariske forhold. Grays gruppe observerede endvidere, at radiobiologiske skader viser afhængighed af koncentrationen af ​​ilt i umiddelbar nærhed af tumorceller på strålingstidspunktet.( 2) Det blev tydeligt, at mange solide tumorcellepopulationer eksisterer inden for en lang række iltspændinger.(3) Disse resultater var tilstrækkeligt opmuntrende til at berettige en lille klinisk undersøgelse for at afgøre, om denne forventede radiosensibiliseringseffekt kunne påvises histologisk.(4) Et lille dykkerkompressionskammer blev anskaffet fra Royal Navy og modificeret til at rumme et forsænket akrylvindue.(5)

Forsøget involverede otte patienter, hvis bryst- eller lungetumorsteder ville ligge direkte under vinduet, over hvilket der var monteret en strålingskilde. For at vurdere enhver forskel, som hyperbarisk oxygen giver, skulle tumorer være store nok, så de kunne behandles i to aspekter. Bestråling af det ringere aspekt forekom konventionelt med det overordnede aspekt afskærmet. Afskærmningen blev derefter vendt, og det overordnede aspekt blev bestrålet, mens patienter indåndede oxygen til 3,0 atmosfærer absolut.(4) Foreløbige fund af øget tumorødelæggelse sekundært til hyperbar ilteksponering fremmede efterforskerne til at behandle yderligere 35 patienter på denne måde. På trods af deres ensartede dårlige prognose var den hyperbariske effekt igen signifikant, og resultaterne blev anset for "meget bedre end forventet".(6)

På grund af disse foreløbige data var der udbredt interesse for hyperbar strålingssensibilisering.(7,8,9,10) Imidlertid begrænsede frustration over manglen på 'synlighed' for andre anatomiske steder med disse kammertyper oprindeligt bredere anvendelse. Industrien reagerede ved at fremstille specialbyggede kamre med et stigende antal vinduer. I begyndelsen af ​​1960'erne var et fuldstændigt sømløst akryl hyperbarisk kammer blevet fremstillet.

Det blev til sidst tydeligt, at hyperbar oxygens effektivitet var inkonsekvent på tværs af alle tumortyper (konceptet med varierende tumorhypoxisk fraktion var i sin vorden). Sandsynligvis var mange af disse kræftformer allerede metastaseret. Sammen med forslag om en højere forekomst af nye primære tumorer og hyppighed af metastaser hos hyperbar iltbestrålede patienter (11, 12) testning af alternative sensibilisatorer og mangel på ensartet strålingsdosering (som gør sammenligning vanskelig), interesse for hyperbar sensibilisering begyndte til sidst at aftage. I begyndelsen af ​​1970'erne var det hyperbariske kammer som sensibiliserende middel stort set blevet forladt.

Lidt mere blev hørt om denne sensibiliseringsteknik indtil 1996, hvor japanske neurokirurger rapporterede resultaterne af et lille klinisk forsøg, der undersøgte maligne gliomer.(13) På grund af udviklingen af ​​målrettede stråleleveringsanordninger var det ikke længere muligt at foretage samtidig hyperbar ilt- og strålebehandling. Denne gruppe introducerede derfor en sekventiel tilgang, der bestrålede patienter umiddelbart efter at have forladt kammeret. De blev opmuntret nok af deres resultater til sammen med flere andre japanske grupper at foretage yderligere hjernetumorforsøg.

I 1997, Machin et al. opsummerede 30 år af U.K.'s Medical Research Council sponsorerede forsøg med solide tumorer ved hjælp af moderne statistisk metodologi.(14) Da de fem forsøg, der involverede hyperbar sensibilisering, blev genanalyseret, var en klar overlevelsesfordel tydelig i hvert af de to hoved- og halskræftforsøg med blandede resultater i livmoderhalskræft. I 1999 rapporterede onkologer fra Yale resultaterne af et forsøg med pladecellekræft i hoved og nakke, udført 20 år tidligere.(15) Patienter blev randomiseret til at modtage strålebehandling konventionelt eller under hyperbar iltning. Signifikant forbedring i lokal kontrol og tilbagefaldsfri overlevelse efter fem år var tydelig i den hyperbariske gruppe.

I 2000 demonstrerede magnetisk resonansbilleddannelse hyperbar oxygens evne til at hæve implanteret tumoriltniveau hos mus. Denne effekt forblev i 20-30 minutter efter kammerdekompression.(16) Malignt gliom-iltreaktion på forskellige tilstande blev målt via stereotaktisk CT-styrede implanterede oxygenelektroder hos 18 patienter.(17) Hyperbar, men ikke normobar, oxygen øgede signifikant tumorens oxygenspænding, og denne effekt forblev ligeledes i mere end 20 minutter efter patientens fjernelse fra kammeret. Denne undersøgelse havde involveret præ- og post-hyperbariske optagelser. Becker og kolleger tog dette et skridt videre og målte tumorens iltrespons før og under hyperbar ilteksponering.(18) Hos syv patienter med planocellulært pladecellekarcinom i hoved og hals var det gennemsnitlige baseline-tumorilttryk 17 mmHg, stigende til 550 mmHg i gennemsnit 17 minutters hyperbar oxygenåndedræt.

Fire kliniske forsøg har yderligere evalueret sensibiliseringspotentialet af hyperbar ilt i maligne gliomer. Denne teknik blev anset for gennemførlig, holdt løfte,(19) og involverede minimal toksicitet,(20,21) og en beskeden forlængelse af den samlede overlevelse.(19,20,21,22)

En Cochrane Review fra 2018 konkluderede, at "i betragtning af resultaterne af forbedret tumorkontrol og dødelighed ved brug af hyperbar oxygen til patienter med kræft i hoved og nakke... er der tale om store randomiserede forsøg med høj metodologisk kraft...".(23 )

I modsætning til tidligere usystematiske rapporter kunne en metaanalyse fra 2003 ikke etablere en årsagssammenhæng mellem hyperbar iltbehandling og de novo udvikling af en tumor, etableret tumorvækst eller en stigning i graden af ​​metastaser.(24).

Nøglebudskaber fra dette arbejde:

jeg. Strålingsmodstand er i høj grad en funktion af tumorvævshypoksi ii. Hyperbar ilt hæver pladecellekarcinom iltspænding hos dyr og mennesker.

iii. Hos mennesker topper pladecellekarcinom iltspændinger med et gennemsnit på 17 minutter under hyperbar iltning. De forbliver forhøjede i mere end 15 minutter efter eksponering.

iv. Tilførsel af hyperbar ilt har vist sig gennemførlig og sikker som strålingssensibilisator for både ondartede hjernetumorer og pladecellekræft i hoved og hals.

Som forberedelse til dette fase II-forsøg blev der gennemført et fase I-studie med "dosiseskalering".(25) Dens formål var at verificere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​hyperbar oxygen umiddelbart før strålebehandling for orofaryngealt carcinom. Den vurderede også den akutte toksicitetspåvirkning af hyperbar oxygen leveret i forskellige grupper to gange, tre gange og fem gange ugentligt. Med en gennemsnitlig opfølgning på 19 måneder havde hyperbarisk dosering fem dage om ugen ikke øget den samlede toksicitet, og patientens compliance var god. (25) Fuldstændig klinisk respons forekom hos alle patienter, der gennemførte protokollen. En patient fik knogle- og levermetastaser. Selvom denne undersøgelse ikke var designet til at vurdere kliniske resultater, bekræftede en efterfølgende rapport, der omfattede mindst 61 måneders opfølgning, ingen sen toksicitet, med en samlet overlevelse på 100 %, ingen lokal tilbagevenden og en 11 % forekomst af fjernmetastaser.(26).

Citater er opført i referencesektionen