Sensibilizzazione alle radiazioni iperbariche dei tumori della testa e del collo

L'obiettivo di questa ricerca è quello di rispondere alla domanda:

"L'aggiunta di ossigeno iperbarico alle radiazioni e alla chemioterapia migliora i risultati nel carcinoma a cellule squamose orofaringeo o laringeo localmente avanzato?"

C'è motivo di credere che l'ossigeno iperbarico somministrato immediatamente prima della radioterapia si dimostrerà benefico per questo tipo e stadio di cancro. La base di questa ipotesi è una revisione di diversi decenni di lavoro pubblicato, la conclusione di una recente revisione Cochrane (2018) e i risultati di uno studio di fase I. Segue un riassunto di questo corpo di lavoro.

Durante gli anni '50, diversi rapporti gettarono le basi per il potenziale dell'ossigeno iperbarico come efficace sensibilizzatore alle radiazioni. Gray e colleghi hanno osservato che la curabilità dei tumori dei piccoli animali con la radioterapia era limitata dalla radioresistenza della porzione di cellule che conservano la loro integrità riproduttiva.(1) La sensibilità delle cellule tumorali all'irradiazione è aumentata quando i topi portatori di tumore respiravano ossigeno in condizioni iperbariche. Il gruppo di Gray ha inoltre osservato che il danno radiobiologico dimostra dipendenza dalla concentrazione di ossigeno nelle immediate vicinanze delle cellule tumorali al momento della radiazione.( 2) È diventato evidente che molte popolazioni di cellule tumorali solide esistono all'interno di un'ampia gamma di tensioni di ossigeno.(3) Questi risultati sono stati sufficientemente incoraggianti da giustificare un piccolo studio clinico per determinare se questo previsto effetto di radiosensibilizzazione potesse essere dimostrato istologicamente.(4) Una piccola camera di ricompressione per subacquei è stata acquistata dalla Royal Navy e modificata per ospitare una finestra acrilica incassata.(5)

Lo studio ha coinvolto otto pazienti i cui siti di tumore al seno o ai polmoni si trovavano direttamente sotto la finestra, sopra la quale era montata una sorgente di emissione di radiazioni. Per valutare qualsiasi differenza offerta dall'ossigeno iperbarico, i tumori dovevano essere abbastanza grandi da poter essere affrontati in due aspetti. L'irradiazione dell'aspetto inferiore avveniva convenzionalmente, con l'aspetto superiore schermato. La schermatura è stata quindi invertita e l'aspetto superiore è stato irradiato mentre i pazienti respiravano ossigeno a 3,0 atmosfere assolute.(4) I risultati preliminari di una maggiore distruzione del tumore secondaria all'esposizione all'ossigeno iperbarico hanno spinto i ricercatori a trattare altri 35 pazienti in questo modo. Nonostante la loro prognosi uniformemente sfavorevole, l'effetto iperbarico è stato nuovamente significativo e gli esiti sono stati ritenuti "molto migliori del previsto".(6)

Sulla base di questi dati preliminari vi era un diffuso interesse per la sensibilizzazione alle radiazioni iperbariche.(7,8,9,10) Tuttavia, la frustrazione per la mancanza di "visibilità" per altri siti anatomici con questi tipi di camere ha inizialmente limitato un'applicazione più ampia. L'industria ha risposto producendo camere appositamente costruite con un numero crescente di finestre. All'inizio degli anni '60 era stata prodotta una camera iperbarica in acrilico completamente senza giunzioni.

Alla fine è diventato evidente che l'efficacia dell'ossigeno iperbarico era incoerente in tutti i tipi di tumore (il concetto di frazione ipossica tumorale variabile era agli inizi). Molto probabilmente, molti di questi tumori si erano già metastatizzati. Insieme ai suggerimenti di una maggiore incidenza di nuovi tumori primari e tassi di metastasi nei pazienti iperbarici irradiati con ossigeno, (11, 12) il test di sensibilizzatori alternativi e una mancanza di uniformità nel dosaggio delle radiazioni (rendendo difficili i confronti), l'interesse per la sensibilizzazione iperbarica alla fine cominciò a scemare. All'inizio degli anni '70, la camera iperbarica come agente sensibilizzante era stata in gran parte abbandonata.

Si seppe poco di più di questa tecnica di sensibilizzazione fino al 1996, quando i neurochirurghi giapponesi riportarono i risultati di un piccolo studio clinico che studiava i gliomi maligni.(13) A causa dell'evoluzione dei dispositivi di erogazione di radiazioni mirate, non era più possibile eseguire contemporaneamente ossigeno iperbarico e radioterapia. Questo gruppo, quindi, ha introdotto un approccio sequenziale, irradiando i pazienti immediatamente dopo l'uscita dalla camera. Sono stati abbastanza incoraggiati dalle loro scoperte da intraprendere, insieme a molti altri gruppi giapponesi, ulteriori studi sui tumori cerebrali.

Nel 1997 Machin et al. ha riassunto 30 anni di sperimentazioni sponsorizzate dal Medical Research Council del Regno Unito sui tumori solidi, utilizzando una moderna metodologia statistica.(14) Quando i cinque studi che hanno coinvolto la sensibilizzazione iperbarica sono stati rianalizzati, un chiaro vantaggio di sopravvivenza era evidente in ciascuno dei due studi sui tumori della testa e del collo, con risultati contrastanti nei tumori della cervice. Nel 1999, gli oncologi di Yale riportarono i risultati di uno studio sul carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, condotto 20 anni prima.(15) I pazienti sono stati randomizzati a ricevere la radioterapia convenzionalmente o durante l'ossigenazione iperbarica. Nel gruppo iperbarico è stato evidente un miglioramento significativo del controllo locale e della sopravvivenza libera da recidiva a cinque anni.

Nel 2000, la risonanza magnetica ha dimostrato la capacità dell'ossigeno iperbarico di elevare i livelli di ossigeno del tumore impiantato nei topi. Questo effetto è rimasto per 20-30 minuti dopo la decompressione della camera.(16) Le risposte dell'ossigeno del glioma maligno a varie condizioni sono state misurate tramite elettrodi dell'ossigeno impiantati guidati da TC stereotassica in 18 pazienti.(17) L'ossigeno iperbarico, ma non normobarico, ha aumentato significativamente la tensione dell'ossigeno nel tumore e anche questo effetto è rimasto per più di 20 minuti dopo la rimozione del paziente dalla camera. Questo studio aveva coinvolto registrazioni pre e post iperbariche. Becker e colleghi hanno fatto un ulteriore passo avanti e hanno misurato la risposta all'ossigeno del tumore prima e durante l'esposizione iperbarica all'ossigeno.(18) In sette pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, la pressione media dell'ossigeno del tumore al basale era di 17 mmHg, aumentando a 550 mmHg in una media di 17 minuti di respirazione iperbarica dell'ossigeno.

Quattro studi clinici hanno ulteriormente valutato il potenziale di sensibilizzazione dell'ossigeno iperbarico nei gliomi maligni. Questa tecnica era considerata fattibile, promettente (19) e comportava una tossicità minima (20,21) e una sopravvivenza globale leggermente estesa.(19,20,21,22)

Una Cochrane Review del 2018 ha concluso che "dati i risultati di un miglioramento del controllo del tumore e della mortalità con l'uso di ossigeno iperbarico per i pazienti con tumori della testa e del collo..., c'è un motivo per ampi studi randomizzati di elevato vigore metodologico...". (23 )

Contrariamente ai precedenti rapporti non sistematici, una meta-analisi del 2003 non è riuscita a stabilire una relazione causale tra l'ossigenoterapia iperbarica e lo sviluppo de novo di un tumore, la crescita tumorale stabilita o un aumento del grado di metastasi.(24)

Messaggi chiave di questo corpo di lavoro:

io. La resistenza alle radiazioni è in gran parte una funzione dell'ipossia del tessuto tumorale ii. L'ossigeno iperbarico eleva la tensione di ossigeno del carcinoma a cellule squamose negli animali e nell'uomo.

iii. Negli esseri umani, le tensioni dell'ossigeno del carcinoma a cellule squamose raggiungono il picco a una media di 17 minuti durante l'ossigenazione iperbarica. Rimangono elevati per più di 15 minuti dopo l'esposizione.

iv. La fornitura di ossigeno iperbarico si è dimostrata fattibile e sicura come sensibilizzatore alle radiazioni sia per i tumori cerebrali maligni che per i carcinomi a cellule squamose della testa e del collo.

In preparazione di questo studio di Fase II, è stato intrapreso uno studio di "aumento della dose" di Fase I.(25) Il suo scopo era quello di verificare la sicurezza e la tollerabilità dell'ossigeno iperbarico immediatamente prima della radioterapia per il carcinoma orofaringeo. Ha inoltre valutato l'impatto della tossicità acuta dell'ossigeno iperbarico erogato in diversi gruppi due, tre volte e cinque volte alla settimana. Con un follow-up medio di 19 mesi, la somministrazione iperbarica per cinque giorni alla settimana non ha aumentato la tossicità complessiva e la compliance del paziente è stata buona. (25) La risposta clinica completa si è verificata in tutti i pazienti che hanno completato il protocollo. Un paziente ha sofferto di metastasi ossee e epatiche. Sebbene questo studio non sia stato progettato per valutare i risultati clinici, un rapporto successivo che prevedeva un follow-up minimo di 61 mesi non ha confermato alcuna tossicità tardiva, con una sopravvivenza globale del 100%, zero recidive locali e un'incidenza dell'11% di metastasi a distanza.(26)

Le citazioni sono elencate nella sezione Riferimenti