Fej- és nyakrák hiperbár sugárérzékenysége

A kutatás célja a következő kérdés megválaszolása:

"Javítja-e a hiperbár oxigén hozzáadása a sugárzáshoz és a kemoterápiához a lokálisan előrehaladott oropharyngealis vagy gége laphámsejtes karcinóma kimenetelét?"

Okunk van feltételezni, hogy a közvetlenül a sugárterápia előtt beadott hiperbár oxigén jótékony hatású lesz ebben a ráktípusban és stádiumban. Ennek a hipotézisnek az alapja a több évtizedes publikált munka áttekintése, egy közelmúltbeli (2018-as) Cochrane Review következtetése és egy I. fázisú vizsgálat eredményei. Ennek a munkának az összefoglalása következik.

Az 1950-es években számos jelentés alapozta meg a hiperbár oxigén hatékony sugárzásérzékenyítő potenciálját. Gray és munkatársai megfigyelték, hogy a kisállat-daganatok sugárterápiával történő gyógyíthatóságát korlátozza a sejtek reproduktív integritását megőrző részének sugárrezisztenciája (1). A tumorsejtek besugárzással szembeni érzékenysége nőtt, amikor a daganatos egerek túlnyomásos körülmények között oxigént lélegeztek. Gray csoportja azt is megfigyelte, hogy a sugárbiológiai károsodás függ a daganatsejtek közvetlen közelében lévő oxigénkoncentrációtól a besugárzás időpontjában. 2) Nyilvánvalóvá vált, hogy sok szilárd tumorsejt-populáció létezik az oxigénfeszültségek széles tartományában.(3) Ezek az eredmények kellően biztatóak voltak ahhoz, hogy indokoljanak egy kis klinikai vizsgálatot annak megállapítására, hogy ez a várható sugárérzékenyítő hatás kimutatható-e szövettanilag.(4) A Királyi Haditengerészettől egy kis búvár rekompressziós kamrát szereztek be, és úgy módosították, hogy beleférjen egy süllyesztett akril ablakba.(5)

A vizsgálatban nyolc olyan beteg vett részt, akiknél a mell- vagy tüdődaganat helye közvetlenül az ablak alatt volt, amely fölé sugárforrást szereltek fel. A hiperbár oxigén által biztosított különbségek felméréséhez a daganatoknak elég nagynak kellett lenniük ahhoz, hogy két szempontból is kezelhetők legyenek. Az alsóbb oldal besugárzása hagyományos módon, a felsőbb oldal árnyékolásával történt. Az árnyékolást ezután megfordították, és a felsőbb oldalt besugározták, miközben a betegek 3,0 atmoszféra abszolút nyomásra lélegeztek be oxigént (4). A hiperbár oxigénexpozíció következtében megnövekedett tumorpusztulás előzetes megállapításai arra késztették a kutatókat, hogy további 35 beteget kezeljenek ilyen módon. Az egyöntetűen rossz prognózis ellenére a túlnyomásos hatás ismét jelentős volt, és az eredményeket "sokkal jobbnak ítélték a vártnál".(6)

Ezen előzetes adatok alapján széleskörű érdeklődés mutatkozott a hiperbár sugárérzékenység iránt.(7,8,9,10) Azonban a frusztráció a többi anatómiai helyek „láthatóságának” hiánya miatt kezdetben korlátozta a szélesebb körű alkalmazást. Az ipar erre a célra épített kamrák gyártásával válaszolt, növekvő számú ablakkal. Az 1960-as évek elejére egy teljesen varratmentes akril hiperbár kamrát készítettek.

Végül nyilvánvalóvá vált, hogy a hiperbár oxigén hatékonysága inkonzisztens az összes daganattípusban (a tumor hipoxiás frakciójának változása még gyerekcipőben járt). Valószínűleg sok ilyen rák már metasztatizálódott. Az új primer daganatok nagyobb incidenciájára és a metasztázisok arányára vonatkozó javaslatok mellett hiperbár oxigénbesugárzott betegekben (11, 12) alternatív szenzibilizátorok tesztelése, valamint a sugáradagolás egységességének hiánya (nehezíti az összehasonlítást), a hiperbár szenzibilizáció iránti érdeklődés. végül fogyni kezdett. Az 1970-es évek elejére a túlnyomásos kamrát mint szenzibilizáló szert nagyrészt felhagyták.

Keveset hallottak erről a szenzibilizációs technikáról 1996-ig, amikor is japán idegsebészek egy kis klinikai vizsgálat eredményeiről számoltak be, melyben a rosszindulatú gliomákat vizsgálták (13). A célzott sugárbejuttató eszközök fejlődése miatt már nem lehetett párhuzamosan hiperbár oxigén- és sugárterápiát végezni. Ez a csoport ezért szekvenciális megközelítést vezetett be, és a betegeket azonnal besugározta, miután kiléptek a kamrából. Megállapításaik kellően ösztönözték őket arra, hogy több más japán csoporttal együtt további agydaganat-vizsgálatokat végezzenek.

1997-ben Machin et al. összefoglalta az Egyesült Királyság Orvosi Kutatási Tanácsának 30 évét, amelyet a szolid daganatokkal végzett kísérletek szponzorált, modern statisztikai módszertan alkalmazásával.(14) Amikor a hiperbár szenzibilizációt magában foglaló öt vizsgálatot újra elemezték, egyértelmű túlélési előnyt mutattak ki mind a két fej-nyakrákos vizsgálatban, a méhnyakrák esetében vegyes eredményekkel. 1999-ben a Yale-i onkológusok beszámoltak egy 20 évvel korábban elvégzett fej-nyaki laphámsejtes karcinóma vizsgálat eredményeiről (15). A betegeket véletlenszerűen besorolták arra, hogy hagyományosan vagy hiperbár oxigenizáció során kapjanak sugárterápiát. Szignifikáns javulás a lokális kontrollban és a relapszusmentes túlélésben öt év után nyilvánvaló volt a hiperbár csoportban.

2000-ben a mágneses rezonancia képalkotás kimutatta, hogy a hiperbár oxigén képes megemelni a beültetett tumor oxigénszintjét egerekben. Ez a hatás a kamra dekompressziója után 20-30 percig megmaradt.(16) A rosszindulatú gliómák különböző állapotokra adott oxigénválaszait sztereotaxiás CT-vezérelt beültetett oxigénelektródákkal mérték 18 betegen (17). A hiperbár, de nem normobár oxigén szignifikánsan növelte a tumor oxigénfeszültségét, és ez a hatás több mint 20 percig megmaradt a páciens kamrából való eltávolítása után is. Ez a vizsgálat pre- és poszthiperbár felvételeket tartalmazott. Becker és munkatársai ezt egy lépéssel tovább tették, és megmérték a tumor oxigénválaszát a hiperbár oxigénexpozíció előtt és alatt.(18) Hét fej-nyaki laphámsejtes karcinómás betegnél az átlagos kiindulási daganatos oxigénnyomás 17 Hgmm volt, ami 550 Hgmm-re emelkedett átlagosan 17 perces hiperbár oxigénlégzés alatt.

Négy klinikai vizsgálat tovább értékelte a hiperbár oxigén szenzibilizációs potenciálját rosszindulatú gliomákban. Ezt a technikát kivitelezhetőnek tartották, ígéretesnek tartották (19), minimális toxicitással (20, 21), valamint szerényen meghosszabbította az általános túlélést (19, 20, 21, 22).

Egy 2018-as Cochrane Review arra a következtetésre jutott, hogy „a fej-nyakrákos betegeknél a hiperbár oxigén alkalmazása révén elért javuló daganatkontroll és mortalitás miatt… indokolt a nagy, nagy módszertani erővel rendelkező randomizált vizsgálatok…” (23). )

A korábbi, rendszertelen jelentésekkel ellentétben egy 2003-as metaanalízis nem tudott ok-okozati összefüggést megállapítani a hiperbár oxigénterápia és a daganat de novo kialakulása, a kialakult tumornövekedés vagy a metasztázisok mértékének növekedése között.(24)

A munka legfontosabb üzenetei:

én. A sugárrezisztencia nagyrészt a daganatszövet hipoxiájának függvénye ii. A hiperbár oxigén növeli a laphámsejtes karcinóma oxigénfeszültségét állatokban és emberekben.

iii. Emberben a laphámsejtes karcinóma oxigénfeszültsége átlagosan 17 perccel éri el a csúcsot a hiperbár oxigénellátás során. Az expozíció után több mint 15 percig magasan maradnak.

iv. A hiperbár oxigén biztosítása megvalósíthatónak és biztonságosnak bizonyult sugárérzékenyítőként mind a rosszindulatú agydaganatok, mind a fej-nyaki laphámsejtes karcinómák esetében.

Ennek a II. fázisú vizsgálatnak az előkészítéseként egy I. fázisú „dózisemelési” vizsgálatot végeztek (25). Célja az volt, hogy közvetlenül az oropharyngealis karcinóma sugárkezelése előtt ellenőrizzék a hiperbár oxigén biztonságosságát és tolerálhatóságát. Felmérte a különböző csoportokban hetente kétszer, háromszor és ötször szállított hiperbár oxigén akut toxicitási hatását is. Átlagosan 19 hónapos követés mellett, heti öt napon keresztül a hiperbár adagolás nem növelte az általános toxicitást, és a betegek együttműködése jó volt. (25) Teljes klinikai válasz jelentkezett minden olyan betegnél, aki kitöltötte a protokollt. Egy beteg csont- és májáttéteket szenvedett. Bár ezt a vizsgálatot nem a klinikai eredmények értékelésére tervezték, egy későbbi jelentés, amely legalább 61 hónapos követést tartalmazott, megerősítette, hogy nem késői toxicitás jelentkezik, a teljes túlélés 100%, a helyi recidíva nulla, a távoli áttétek előfordulása pedig 11% volt.(26)

Az idézetek a Referencia részben találhatók