Hiperbaryczne uczulenie na promieniowanie w nowotworach głowy i szyi

Celem tych badań jest odpowiedź na pytanie:

„Czy dodanie tlenu hiperbarycznego do radioterapii i chemioterapii poprawia wyniki leczenia miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego jamy ustnej i gardła lub krtani?”

Istnieją powody, by sądzić, że hiperbaria tlenowa podawana bezpośrednio przed radioterapią okaże się korzystna w przypadku tego typu i stadium raka. Podstawą tej hipotezy jest przegląd kilkudziesięciu opublikowanych prac, wnioski z niedawnego (2018) przeglądu Cochrane oraz wyniki badania I fazy. Podsumowanie tego dorobku następuje.

W latach pięćdziesiątych kilka raportów położyło podwaliny pod potencjał hiperbarycznego tlenu jako skutecznego uczulacza na promieniowanie. Gray i współpracownicy zaobserwowali, że wyleczalność guzów małych zwierząt za pomocą radioterapii była ograniczona radioopornością części komórek, które zachowują integralność reprodukcyjną.(1) Zaobserwowano, że wrażliwość komórek nowotworowych na napromienianie wzrasta, gdy myszy z nowotworem oddychają tlenem w warunkach hiperbarycznych. Grupa Graya zauważyła ponadto, że uszkodzenia radiobiologiczne wykazują zależność od stężenia tlenu w bezpośrednim sąsiedztwie komórek nowotworowych w czasie napromieniowania. 2) Stało się oczywiste, że wiele populacji komórek guzów litych istnieje w szerokim zakresie prężności tlenu.(3) Odkrycia te były wystarczająco zachęcające, aby uzasadnić małe badanie kliniczne w celu ustalenia, czy ten oczekiwany efekt uczulenia na promieniowanie można wykazać histologicznie.(4) Mała komora dekompresyjna dla nurków została zakupiona od Królewskiej Marynarki Wojennej i zmodyfikowana, aby pomieścić wpuszczone okno akrylowe.(5)

W badaniu wzięło udział ośmiu pacjentów, u których guzy piersi lub płuc znajdowały się bezpośrednio pod oknem, nad którym zamontowano źródło promieniowania. Aby ocenić jakąkolwiek różnicę, jaką daje tlen hiperbaryczny, guzy musiały być wystarczająco duże, aby można było je leczyć w dwóch aspektach. Napromieniowanie dolnego aspektu odbywało się konwencjonalnie, z osłoniętym aspektem górnym. Następnie odwrócono ekranowanie i napromieniowano górny aspekt, podczas gdy pacjenci oddychali tlenem do ciśnienia bezwzględnego 3,0 atmosfery.(4) Wstępne odkrycia zwiększonej destrukcji guza wtórnej do ekspozycji na tlen hiperbaryczny skłoniły badaczy do leczenia w ten sposób kolejnych 35 pacjentów. Pomimo ich jednakowo złych rokowań, efekt hiperbarii był ponownie znaczący, a wyniki uznano za „dużo lepsze niż przewidywano”.(6)

Na podstawie tych wstępnych danych pojawiło się szerokie zainteresowanie uczuleniem na promieniowanie hiperbaryczne.(7,8,9,10) Jednak frustracja spowodowana brakiem „widoczności” innych miejsc anatomicznych w tych typach komór początkowo ograniczała szersze zastosowanie. Przemysł zareagował produkcją celowo budowanych komór z coraz większą liczbą okien. Na początku lat 60. wyprodukowano całkowicie bezszwową akrylową komorę hiperbaryczną.

W końcu stało się jasne, że skuteczność tlenu hiperbarycznego była niespójna we wszystkich typach nowotworów (koncepcja zróżnicowanej frakcji niedotlenionej guza była w powijakach). Całkiem prawdopodobne, że wiele z tych nowotworów dało już przerzuty. Wraz z sugestiami o większej częstości występowania nowych guzów pierwotnych i częstości przerzutów u pacjentów napromieniowanych tlenem hiperbarycznym (11, 12), testowaniem alternatywnych sensybilizatorów i brakiem jednolitości w dawkowaniu promieniowania (utrudniającym porównania), zainteresowanie uczuleniem hiperbarycznym w końcu zaczął słabnąć. Na początku lat siedemdziesiątych komora hiperbaryczna jako środek uczulający została w dużej mierze porzucona.

Niewiele więcej słyszano o tej technice uczulania do 1996 roku, kiedy to japońscy neurochirurdzy przedstawili wyniki małego badania klinicznego dotyczącego złośliwych glejaków.(13) Ze względu na ewolucję urządzeń do ukierunkowanego dostarczania promieniowania nie było już możliwe równoczesne stosowanie tlenu hiperbarycznego i radioterapii. Ta grupa wprowadziła więc podejście sekwencyjne, napromieniając pacjentów natychmiast po wyjściu z komory. Ich odkrycia na tyle zachęciły ich do podjęcia, wraz z kilkoma innymi japońskimi grupami, dodatkowych badań nad guzem mózgu.

W 1997 r. Machin i in. podsumował 30 lat sponsorowanych przez Radę ds. Badań Medycznych Wielkiej Brytanii badań nad guzami litymi, stosując nowoczesną metodologię statystyczną.(14) Kiedy ponownie przeanalizowano pięć badań obejmujących uczulenie hiperbaryczne, wyraźna przewaga przeżywalności była widoczna w każdym z dwóch badań raka głowy i szyi, z mieszanymi wynikami w przypadku raka szyjki macicy. W 1999 roku onkolodzy z Yale opublikowali wyniki badania raka płaskonabłonkowego głowy i szyi, przeprowadzonego 20 lat wcześniej.(15) Pacjenci zostali losowo przydzieleni do radioterapii konwencjonalnej lub podczas hiperbarii tlenowej. Znacząca poprawa kontroli miejscowej i przeżycia wolnego od nawrotów po pięciu latach była widoczna w grupie hiperbarycznej.

W 2000 r. obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego wykazało zdolność tlenu hiperbarycznego do podnoszenia poziomu tlenu w wszczepionym guzie u myszy. Efekt ten utrzymywał się przez 20-30 minut po dekompresji komory.(16) Reakcje tlenowe glejaka złośliwego na różne stany mierzono za pomocą wszczepionych elektrod tlenowych pod kontrolą stereotaktycznej tomografii komputerowej u 18 pacjentów.(17) Tlen hiperbaryczny, ale nie normobaryczny, znacznie zwiększał ciśnienie tlenu w guzie i efekt ten utrzymywał się również przez ponad 20 minut po wyjęciu pacjenta z komory. Badanie to obejmowało zapisy przed i po hiperbarii. Becker i współpracownicy poszli o krok dalej i zmierzyli odpowiedź guza na tlen przed i podczas ekspozycji na tlen hiperbaryczny.(18) U siedmiu pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi średnie wyjściowe ciśnienie tlenu w guzie wynosiło 17 mmHg, wzrastając do 550 mmHg po średnio 17 minutach oddychania hiperbarycznym tlenem.

Cztery badania kliniczne dalej oceniały potencjał uczulający tlenu hiperbarycznego w glejakach złośliwych. Technika ta została uznana za wykonalną, obiecującą(19) i wymagała minimalnej toksyczności(20,21) oraz nieznacznie wydłużyła całkowity czas przeżycia(19,20,21,22).

W przeglądzie Cochrane z 2018 r. stwierdzono, że „biorąc pod uwagę odkrycia dotyczące poprawy kontroli guza i śmiertelności przy użyciu tlenu hiperbarycznego u pacjentów z rakiem głowy i szyi…, istnieją argumenty przemawiające za dużymi randomizowanymi badaniami o dużej wigorze metodologicznym…”. )

W przeciwieństwie do wcześniejszych niesystematycznych doniesień, metaanaliza z 2003 roku nie wykazała związku przyczynowego między terapią tlenem hiperbarycznym a rozwojem guza de novo, ustalonym wzrostem guza lub wzrostem stopnia przerzutów.(24)

Kluczowe przesłania z tego dorobku:

I. Odporność na promieniowanie jest w dużej mierze funkcją niedotlenienia tkanki nowotworowej ii. Tlen hiperbaryczny podnosi ciśnienie tlenu w raku płaskonabłonkowym u zwierząt i ludzi.

iii. U ludzi ciśnienie tlenu w raku płaskonabłonkowym osiąga szczyt średnio po 17 minutach podczas hiperbarii tlenowej. Pozostają podwyższone przez ponad 15 minut po ekspozycji.

iv. Zapewnienie tlenu hiperbarycznego okazało się wykonalne i bezpieczne jako czynnik uczulający na promieniowanie zarówno w przypadku złośliwych guzów mózgu, jak i raka płaskonabłonkowego głowy i szyi.

W ramach przygotowań do tego badania fazy II podjęto badanie fazy I „eskalacji dawki”.(25) Jego celem była weryfikacja bezpieczeństwa i tolerancji tlenu hiperbarycznego bezpośrednio przed radioterapią raka jamy ustnej i gardła. Oceniono również wpływ toksyczności ostrej hiperbarycznego tlenu dostarczanego różnym grupom dwa, trzy razy i pięć razy w tygodniu. Przy średnim okresie obserwacji wynoszącym 19 miesięcy, dawkowanie hiperbaryczne przez pięć dni w tygodniu nie zwiększyło ogólnej toksyczności, a przestrzeganie zaleceń przez pacjentów było dobre. (25) Całkowita odpowiedź kliniczna wystąpiła u wszystkich pacjentów, którzy ukończyli protokół. Jeden pacjent miał przerzuty do kości i wątroby. Chociaż badanie to nie miało na celu oceny wyników klinicznych, kolejny raport obejmujący co najmniej 61-miesięczną obserwację potwierdził brak późnej toksyczności, z całkowitym przeżyciem na poziomie 100%, zerowym nawrotem miejscowym i 11% częstością występowania przerzutów odległych.(26)

Cytaty są wymienione w sekcji Odnośniki