Hyperbare Strahlensensibilisierung von Kopf- und Halskrebs

Das Ziel dieser Untersuchung ist die Beantwortung der Frage:

"Verbessert die Zugabe von hyperbarem Sauerstoff zur Strahlen- und Chemotherapie die Ergebnisse bei lokal fortgeschrittenem oropharyngealem oder laryngealem Plattenepithelkarzinom?"

Es besteht Grund zu der Annahme, dass sich hyperbarer Sauerstoff, der unmittelbar vor der Strahlentherapie verabreicht wird, für diese Krebsart und dieses Stadium als vorteilhaft erweisen wird. Die Grundlage für diese Hypothese ist ein Überblick über mehrere Jahrzehnte veröffentlichter Arbeiten, der Abschluss eines kürzlich erschienenen (2018) Cochrane Review und die Ergebnisse einer Phase-I-Studie. Eine Zusammenfassung dieser Arbeit folgt.

Während der 1950er Jahre legten mehrere Berichte den Grundstein für das Potential von hyperbarem Sauerstoff als wirksamem Strahlungssensibilisator. Gray und Kollegen beobachteten, dass die Heilbarkeit von Kleintiertumoren durch Strahlentherapie durch die Strahlenresistenz des Teils der Zellen, die ihre reproduktive Integrität bewahren, begrenzt war.(1) Es wurde beobachtet, dass die Empfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber Bestrahlung zunahm, wenn tumortragende Mäuse unter hyperbaren Bedingungen Sauerstoff einatmeten. Grays Gruppe beobachtete ferner, dass strahlenbiologische Schäden von der Sauerstoffkonzentration in der unmittelbaren Umgebung der Tumorzellen zum Zeitpunkt der Bestrahlung abhängen.( 2) Es wurde deutlich, dass viele solide Tumorzellpopulationen innerhalb eines weiten Bereichs von Sauerstoffspannungen existieren. (3) Diese Ergebnisse waren ermutigend genug, um eine kleine klinische Studie zu rechtfertigen, um festzustellen, ob dieser erwartete strahlensensibilisierende Effekt histologisch nachgewiesen werden kann.(4) Eine kleine Dekompressionskammer für Taucher wurde von der Royal Navy erworben und modifiziert, um ein zurückgesetztes Acrylfenster aufzunehmen.(5)

An der Studie nahmen acht Patienten teil, deren Brust- oder Lungentumoren direkt unter dem Fenster lagen, über dem eine Strahlungsabgabequelle angebracht war. Um einen durch hyperbaren Sauerstoff verursachten Unterschied beurteilen zu können, mussten Tumore groß genug sein, damit sie in zweierlei Hinsicht angegangen werden konnten. Die Bestrahlung der unteren Seite erfolgte konventionell, wobei die obere Seite abgeschirmt wurde. Die Abschirmung wurde dann umgekehrt und die obere Seite bestrahlt, während die Patienten Sauerstoff bis zu 3,0 Atmosphären absolut einatmeten.(4) Vorläufige Befunde einer erhöhten Tumorzerstörung infolge einer hyperbaren Sauerstoffexposition veranlassten die Forscher, weitere 35 Patienten auf diese Weise zu behandeln. Trotz ihrer einheitlich schlechten Prognose war der hyperbare Effekt erneut signifikant und die Ergebnisse wurden als "viel besser als erwartet" eingestuft.(6)

Aufgrund dieser vorläufigen Daten gab es ein weit verbreitetes Interesse an der Sensibilisierung durch hyperbare Strahlung (7,8,9,10). Die Frustration über die mangelnde „Sichtbarkeit“ anderer anatomischer Stellen mit diesen Kammertypen begrenzte jedoch zunächst eine breitere Anwendung. Die Industrie reagierte mit der Herstellung speziell angefertigter Kammern mit einer zunehmenden Anzahl von Fenstern. In den frühen 1960er Jahren wurde eine vollständig nahtlose Überdruckkammer aus Acryl hergestellt.

Es stellte sich schließlich heraus, dass die Wirksamkeit von hyperbarem Sauerstoff bei allen Tumorarten uneinheitlich war (das Konzept der unterschiedlichen hypoxischen Tumorfraktion steckte noch in den Kinderschuhen). Sehr wahrscheinlich hatten viele dieser Krebsarten bereits Metastasen gebildet. Neben Hinweisen auf eine höhere Inzidenz neuer Primärtumoren und Metastasierungsraten bei mit hyperbarem Sauerstoff bestrahlten Patienten (11, 12), dem Testen alternativer Sensibilisatoren und einem Mangel an Einheitlichkeit bei der Bestrahlungsdosierung (was Vergleiche erschwert), Interesse an hyperbarer Sensibilisierung begann schließlich zu schwinden. In den frühen 1970er Jahren wurde die Überdruckkammer als Sensibilisierungsmittel weitgehend aufgegeben.

Bis 1996, als japanische Neurochirurgen über die Ergebnisse einer kleinen klinischen Studie zur Untersuchung bösartiger Gliome berichteten, war wenig mehr von dieser Sensibilisierungstechnik zu hören.(13) Aufgrund der Entwicklung von Geräten zur gezielten Bestrahlung war es nicht mehr möglich, eine gleichzeitige hyperbare Sauerstoff- und Strahlentherapie durchzuführen. Diese Gruppe führte daher einen sequentiellen Ansatz ein, bei dem Patienten unmittelbar nach dem Verlassen der Kammer bestrahlt wurden. Sie waren durch ihre Ergebnisse ermutigt genug, um zusammen mit mehreren anderen japanischen Gruppen zusätzliche Hirntumorstudien durchzuführen.

1997 haben Machin et al. fasste 30 Jahre der vom Medical Research Council des Vereinigten Königreichs gesponserten Studien zu soliden Tumoren unter Verwendung moderner statistischer Methoden zusammen.(14) Als die fünf Studien mit hyperbarer Sensibilisierung erneut analysiert wurden, war ein klarer Überlebensvorteil in jeder der beiden Kopf-Hals-Krebsstudien offensichtlich, mit gemischten Ergebnissen bei Gebärmutterhalskrebs. 1999 berichteten Onkologen aus Yale über die Ergebnisse einer Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom-Studie, die 20 Jahre zuvor durchgeführt worden war.(15) Die Patienten wurden randomisiert einer konventionellen Strahlentherapie oder einer hyperbaren Oxygenierung zugeteilt. Eine signifikante Verbesserung der lokalen Kontrolle und ein rezidivfreies Überleben nach fünf Jahren waren in der hyperbaren Gruppe offensichtlich.

Im Jahr 2000 demonstrierte die Magnetresonanztomographie die Fähigkeit von hyperbarem Sauerstoff, den implantierten Tumorsauerstoffspiegel bei Mäusen zu erhöhen. Dieser Effekt blieb 20-30 Minuten nach der Dekompression der Kammer bestehen.(16) Bei 18 Patienten wurden die Sauerstoffreaktionen von malignen Gliomen auf verschiedene Erkrankungen mittels stereotaktischer CT-geführter implantierter Sauerstoffelektroden gemessen.(17) Hyperbarer, aber nicht normobarer Sauerstoff erhöhte die Tumorsauerstoffspannung signifikant, und dieser Effekt hielt ebenfalls für mehr als 20 Minuten an, nachdem der Patient aus der Kammer entfernt wurde. Diese Studie beinhaltete prä- und posthyperbare Aufzeichnungen. Becker und Kollegen gingen noch einen Schritt weiter und maßen die Sauerstoffreaktion des Tumors vor und während der hyperbaren Sauerstoffexposition.(18) Bei sieben Patienten mit Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen betrug der durchschnittliche Ausgangs-Sauerstoffdruck im Tumor 17 mmHg und stieg innerhalb von 17 Minuten hyperbarer Sauerstoffatmung auf 550 mmHg an.

Vier klinische Studien haben das Sensibilisierungspotenzial von hyperbarem Sauerstoff bei bösartigen Gliomen weiter untersucht. Diese Technik wurde als machbar und vielversprechend angesehen(19) und beinhaltete eine minimale Toxizität(20,21) und ein leicht verlängertes Gesamtüberleben(19,20,21,22).

Ein Cochrane Review aus dem Jahr 2018 kam zu dem Schluss, dass „angesichts der Ergebnisse einer verbesserten Tumorkontrolle und Mortalität bei der Verwendung von hyperbarem Sauerstoff bei Patienten mit Kopf-Hals-Krebs … es einen Grund für große randomisierte Studien mit hoher methodischer Kraft gibt …“ (23 )

Im Gegensatz zu früheren unsystematischen Berichten konnte eine Metaanalyse aus dem Jahr 2003 keinen kausalen Zusammenhang zwischen der hyperbaren Sauerstofftherapie und der De-novo-Entstehung eines Tumors, einem etablierten Tumorwachstum oder einem Anstieg des Metastasierungsgrads herstellen. (24)

Schlüsselbotschaften dieser Arbeit:

ich. Die Strahlenresistenz ist weitgehend eine Funktion der Hypoxie des Tumorgewebes ii. Hyperbarer Sauerstoff erhöht die Sauerstoffspannung des Plattenepithelkarzinoms bei Tieren und Menschen.

iii. Beim Menschen erreichen die Sauerstoffspannungen des Plattenepithelkarzinoms während der hyperbaren Oxygenierung nach durchschnittlich 17 Minuten ihren Höhepunkt. Sie bleiben für mehr als 15 Minuten nach der Exposition erhöht.

iv. Die Bereitstellung von hyperbarem Sauerstoff hat sich als Strahlensensibilisator sowohl bei bösartigen Hirntumoren als auch bei Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen als praktikabel und sicher erwiesen.

In Vorbereitung auf diese Phase-II-Studie wurde eine Phase-I-„Dosiseskalationsstudie“ durchgeführt.(25) Ziel war es, die Sicherheit und Verträglichkeit von hyperbarem Sauerstoff unmittelbar vor der Strahlentherapie des Oropharynxkarzinoms zu überprüfen. Es bewertete auch die akuten Toxizitätsauswirkungen von hyperbarem Sauerstoff, der zwei-, dreimal und fünfmal wöchentlich in verschiedenen Gruppen verabreicht wurde. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 19 Monaten hatte die hyperbare Dosierung an fünf Tagen pro Woche die Gesamttoxizität nicht erhöht, und die Patienten-Compliance war gut. (25) Ein vollständiges klinisches Ansprechen trat bei allen Patienten auf, die das Protokoll abschlossen. Ein Patient erlitt Knochen- und Lebermetastasen. Obwohl diese Studie nicht darauf ausgelegt war, klinische Ergebnisse zu bewerten, bestätigte ein nachfolgender Bericht mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 61 Monaten keine späten Toxizitäten, mit einem Gesamtüberleben von 100 %, null Lokalrezidiven und einer Inzidenz von 11 % von Fernmetastasen.(26)

Zitate sind im Literaturverzeichnis aufgeführt