Гипербарическая радиационная сенсибилизация рака головы и шеи

Целью данного исследования является решение вопроса:

«Улучшает ли добавление гипербарического кислорода к лучевой и химиотерапии результаты при местно-распространенной плоскоклеточной карциноме ротоглотки или гортани?»

Есть основания полагать, что гипербарический кислород, вводимый непосредственно перед лучевой терапией, окажется полезным для этого типа и стадии рака. Основой для этой гипотезы является обзор опубликованных работ за несколько десятилетий, заключение недавнего (2018 г.) Кокрейновского обзора и результаты исследования фазы I. Ниже приводится краткое изложение этой части работы.

В течение 1950-х годов несколько отчетов заложили основу потенциала гипербарического кислорода как эффективного сенсибилизатора радиации. Грей и его коллеги заметили, что излечимость опухолей мелких животных с помощью лучевой терапии ограничивается радиорезистентностью части клеток, сохраняющих свою репродуктивную целостность. (1) Было замечено, что чувствительность опухолевых клеток к облучению увеличивалась, когда мыши с опухолями дышали кислородом в гипербарических условиях. Группа Грея также заметила, что радиобиологическое повреждение демонстрирует зависимость от концентрации кислорода в непосредственной близости от опухолевых клеток во время облучения. 2) Стало очевидным, что многие популяции солидных опухолевых клеток существуют в широком диапазоне напряжений кислорода. (3) Эти результаты были достаточно обнадеживающими, чтобы оправдать небольшое клиническое исследование, чтобы определить, может ли этот ожидаемый эффект радиосенсибилизации быть продемонстрирован гистологически. (4) Небольшая рекомпрессионная камера водолаза была приобретена у Королевского флота и модифицирована для размещения утопленного акрилового окна.(5)

В испытании приняли участие восемь пациентов, у которых опухоли молочной железы или легких располагались непосредственно под окном, над которым был установлен источник излучения. Чтобы оценить какое-либо различие, обеспечиваемое гипербарическим кислородом, опухоли должны были быть достаточно большими, чтобы их можно было лечить в двух аспектах. Облучение нижней стороны происходило традиционно, с экранированием верхней стороны. Затем экранирование было изменено на противоположное и облучалась верхняя сторона, в то время как пациенты дышали кислородом до 3,0 атмосфер абсолютного давления (4). Предварительные данные об усиленном разрушении опухоли, вторичном по отношению к воздействию гипербарического кислорода, побудили исследователей лечить таким же образом еще 35 пациентов. Несмотря на одинаково плохой прогноз, гипербарический эффект снова был значительным, и результаты были сочтены «намного лучше, чем ожидалось» (6).

На основании этих предварительных данных возник широкий интерес к сенсибилизации гипербарическим излучением (7,8,9,10). Однако разочарование по поводу отсутствия «видимости» других анатомических участков с этими типами камер изначально ограничивало более широкое применение. Промышленность ответила производством специальных камер с увеличением количества окон. К началу 1960-х годов была произведена полностью бесшовная акриловая барокамера.

В конце концов стало очевидно, что эффективность гипербарического кислорода неодинакова для всех типов опухолей (концепция различной гипоксической фракции опухоли находилась в зачаточном состоянии). Вполне вероятно, что многие из этих видов рака уже дали метастазы. Наряду с предположениями о более высокой частоте новых первичных опухолей и частоте метастазирования у пациентов, получавших гипербарическое кислородное облучение (11, 12), тестировании альтернативных сенсибилизаторов и отсутствии единообразия в дозах облучения (что затрудняет сравнение), интерес к гипербарической сенсибилизации в конце концов начал угасать. К началу 1970-х от гипербарической камеры как сенсибилизирующего агента в значительной степени отказались.

Об этой технике сенсибилизации почти ничего не было слышно до 1996 года, когда японские нейрохирурги сообщили о результатах небольшого клинического исследования злокачественных глиом (13). В связи с развитием устройств направленной доставки излучения стало невозможно проводить одновременную гипербарическую оксигенацию и лучевую терапию. Поэтому эта группа ввела последовательный подход, облучая пациентов сразу после выхода из камеры. Они были достаточно воодушевлены своими выводами, чтобы вместе с несколькими другими японскими группами провести дополнительные испытания опухоли головного мозга.

В 1997 г. Мачин и соавт. подытожил 30-летний опыт исследований солидных опухолей, спонсируемых Советом по медицинским исследованиям Великобритании, с использованием современной статистической методологии (14). При повторном анализе пяти испытаний, включающих гипербарическую сенсибилизацию, явные преимущества в выживаемости были очевидны в каждом из двух испытаний рака головы и шеи со смешанными результатами в отношении рака шейки матки. В 1999 году онкологи из Йельского университета сообщили о результатах исследования плоскоклеточного рака головы и шеи, проведенного 20 лет назад (15). Пациенты были рандомизированы для получения традиционной лучевой терапии или во время гипербарической оксигенации. Значительное улучшение местного контроля и пятилетняя безрецидивная выживаемость были очевидны в группе гипербарической терапии.

В 2000 году магнитно-резонансная томография продемонстрировала способность гипербарического кислорода повышать уровень кислорода в имплантированной опухоли у мышей. Этот эффект сохранялся в течение 20-30 минут после декомпрессии камеры.(16) Кислородные реакции злокачественной глиомы на различные условия измерялись с помощью имплантированных кислородных электродов под стереотаксической компьютерной томографией у 18 пациентов (17). Гипербарический, но не нормобарический кислород значительно увеличивал напряжение кислорода в опухоли, и этот эффект также сохранялся более 20 минут после удаления пациента из камеры. Это исследование включало записи до и после гипербарической обработки. Беккер и его коллеги сделали еще один шаг вперед и измерили реакцию опухоли на кислород до и во время воздействия гипербарического кислорода (18). У семи пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи среднее исходное давление кислорода в опухоли составляло 17 мм рт. ст., повышаясь до 550 мм рт. ст. в среднем за 17 минут гипербарического кислородного дыхания.

Четыре клинических испытания дополнительно оценили сенсибилизирующий потенциал гипербарического кислорода при злокачественных глиомах. Этот метод считался осуществимым, многообещающим (19) и включал минимальную токсичность (20, 21) и незначительно увеличивал общую выживаемость (19, 20, 21, 22).

Кокрановский обзор 2018 года пришел к выводу, что «учитывая результаты улучшения контроля над опухолями и смертности с использованием гипербарической оксигенации у пациентов с раком головы и шеи… есть основания для проведения крупных рандомизированных исследований с высокой методологической эффективностью…» (23). )

В отличие от более ранних бессистемных сообщений, метаанализ 2003 г. не смог установить причинно-следственную связь между гипербарической оксигенотерапией и развитием опухоли de novo, установленным ростом опухоли или увеличением степени метастазирования (24).

Ключевые сообщения из этой части работы:

я. Радиационная устойчивость во многом зависит от гипоксии опухолевой ткани. ii. Гипербарический кислород повышает напряжение кислорода при плоскоклеточном раке у животных и человека.

III. У людей при плоскоклеточной карциноме напряжение кислорода достигает пика в среднем через 17 минут во время гипербарической оксигенации. Они остаются повышенными более 15 минут после воздействия.

IV. Предоставление гипербарического кислорода оказалось возможным и безопасным в качестве сенсибилизатора излучения как для злокачественных опухолей головного мозга, так и для плоскоклеточного рака головы и шеи.

При подготовке к этому испытанию Фазы II было предпринято исследование Фазы I «повышения дозы» (25). Его цель состояла в том, чтобы проверить безопасность и переносимость гипербарической оксигенации непосредственно перед лучевой терапией рака ротоглотки. Также оценивалось острое токсическое воздействие гипербарического кислорода, доставляемого в разные группы два, три и пять раз в неделю. При среднем наблюдении в течение 19 месяцев гипербарическая доза пять дней в неделю не повышала общую токсичность, и соблюдение пациентом режима лечения было хорошим. (25) Полный клинический ответ наблюдался у всех пациентов, завершивших протокол. У одного пациента были метастазы в кости и печень. Хотя это исследование не было предназначено для оценки клинических результатов, последующий отчет, включавший в себя как минимум 61-месячный период наблюдения, подтвердил отсутствие поздней токсичности, общую выживаемость 100%, отсутствие местных рецидивов и 11% частоту отдаленных метастазов.

Цитаты перечислены в разделе «Справочник».