Hyperbare stralingsgevoeligheid van hoofd- en nekkanker

Het doel van dit onderzoek is om antwoord te geven op de vraag:

"Verbetert de toevoeging van hyperbare zuurstof aan bestraling en chemotherapie de resultaten bij lokaal gevorderd orofaryngeaal of larynx plaveiselcelcarcinoom?"

Er is reden om aan te nemen dat hyperbare zuurstof die onmiddellijk voorafgaand aan radiotherapie wordt toegediend, gunstig zal zijn voor dit type kanker en dit stadium. De basis voor deze hypothese is een overzicht van tientallen jaren gepubliceerd werk, de conclusie van een recente (2018) Cochrane Review en de resultaten van een fase I-onderzoek. Een samenvatting van dit oeuvre volgt.

In de jaren vijftig legden verschillende rapporten de basis voor het potentieel van hyperbare zuurstof als een effectieve stralingsensibilisator. Gray en collega's merkten op dat de geneesbaarheid van tumoren bij kleine dieren met radiotherapie beperkt was door de radioresistentie van het deel van de cellen dat hun reproductieve integriteit behoudt.(1) De gevoeligheid van tumorcellen voor bestraling nam toe wanneer tumordragende muizen zuurstof inademden onder hyperbare omstandigheden. Gray's groep merkte verder op dat radiobiologische schade afhankelijkheid aantoont van de zuurstofconcentratie in de onmiddellijke nabijheid van tumorcellen op het moment van bestraling.( 2) Het werd duidelijk dat er veel vaste tumorcelpopulaties bestaan ​​binnen een breed bereik van zuurstofspanningen.(3) Deze bevindingen waren voldoende bemoedigend om een ​​kleine klinische studie te rechtvaardigen om te bepalen of dit verwachte radiosensibiliseringseffect histologisch kon worden aangetoond.(4) Er werd een kleine recompressiekamer voor duikers gekocht van de Royal Navy en aangepast om plaats te bieden aan een verzonken acrylvenster.(5)

Bij de proef waren acht patiënten betrokken bij wie de plaatsen van de borst- of longtumor direct onder het raam zouden liggen, waarboven een stralingsbron was gemonteerd. Om enig verschil te beoordelen dat wordt geboden door hyperbare zuurstof, moesten tumoren groot genoeg zijn om in twee opzichten te kunnen worden aangepakt. Bestraling van het inferieure aspect vond conventioneel plaats, met het superieure aspect afgeschermd. De afscherming werd vervolgens omgekeerd en het superieure aspect werd bestraald terwijl de patiënten zuurstof inademden tot 3,0 atmosfeer absoluut.(4) Voorlopige bevindingen van verhoogde tumorvernietiging secundair aan hyperbare zuurstofblootstelling brachten onderzoekers ertoe om nog eens 35 patiënten op deze manier te behandelen. Ondanks hun over het algemeen slechte prognose was het hyperbare effect opnieuw significant en werden de resultaten als "veel beter dan verwacht" beschouwd.(6)

Op basis van deze voorlopige gegevens was er een brede belangstelling voor hyperbare stralingssensibilisatie.(7,8,9,10) Frustratie over het gebrek aan 'zichtbaarheid' voor andere anatomische locaties met deze kamertypes beperkte aanvankelijk echter een bredere toepassing. De industrie reageerde door speciaal gebouwde kamers te vervaardigen met steeds meer ramen. Aan het begin van de jaren zestig was er een volledig naadloze hyperbare kamer van acryl geproduceerd.

Uiteindelijk werd duidelijk dat de effectiviteit van hyperbare zuurstof inconsistent was voor alle tumortypes (het concept van variërende hypoxische tumorfractie stond nog in de kinderschoenen). Waarschijnlijk waren veel van deze kankers al uitgezaaid. Samen met suggesties voor een hogere incidentie van nieuwe primaire tumoren en uitzaaiingspercentages bij hyperbare zuurstofbestraalde patiënten (11, 12) het testen van alternatieve sensibilisatoren en een gebrek aan uniformiteit in stralingsdosering (vergelijkingen moeilijk makend), interesse in hyperbare sensibilisatie begon uiteindelijk af te nemen. Aan het begin van de jaren zeventig was de hyperbare kamer als sensibiliserend middel grotendeels verlaten.

Er werd weinig meer vernomen van deze sensibiliseringstechniek tot 1996, toen Japanse neurochirurgen de resultaten rapporteerden van een kleine klinische proef waarin kwaadaardige gliomen werden onderzocht.(13) Vanwege de evolutie van apparaten voor gerichte bestraling was het niet langer mogelijk om gelijktijdig hyperbare zuurstof en radiotherapie uit te voeren. Deze groep introduceerde daarom een ​​sequentiële benadering, waarbij patiënten onmiddellijk na het verlaten van de kamer werden bestraald. Ze werden voldoende aangemoedigd door hun bevindingen om, samen met verschillende andere Japanse groepen, aanvullende onderzoeken naar hersentumoren uit te voeren.

In 1997 hebben Machin et al. samengevat 30 jaar van de Britse Medical Research Council gesponsorde studies van solide tumoren, met behulp van moderne statistische methodologie.(14) Toen de vijf proeven met hyperbare sensibilisatie opnieuw werden geanalyseerd, was er een duidelijk overlevingsvoordeel in elk van de twee onderzoeken naar hoofd-halskanker, met gemengde resultaten bij baarmoederhalskanker. In 1999 rapporteerden oncologen van Yale de resultaten van een 20 jaar eerder uitgevoerd hoofd-halsonderzoek naar plaveiselcelcarcinoom.(15) Patiënten werden gerandomiseerd om radiotherapie conventioneel of tijdens hyperbare oxygenatie te ontvangen. Significante verbetering van de lokale controle en terugvalvrije overleving na vijf jaar was duidelijk in de hyperbare groep.

In 2000 toonde magnetische resonantiebeeldvorming het vermogen van hyperbare zuurstof aan om de zuurstofniveaus van geïmplanteerde tumoren bij muizen te verhogen. Dit effect bleef gedurende 20-30 minuten na decompressie van de kamer.(16) Maligne glioma-zuurstofreacties op verschillende aandoeningen werden gemeten via stereotactische CT-geleide geïmplanteerde zuurstofelektroden bij 18 patiënten.(17) Hyperbare, maar niet normobare, zuurstof verhoogde de zuurstofspanning van de tumor aanzienlijk, en dit effect bleef ook meer dan 20 minuten bestaan ​​nadat de patiënt uit de kamer was verwijderd. Deze studie omvatte pre- en posthyperbare opnames. Becker en collega's gingen nog een stap verder en maten de zuurstofrespons van de tumor voorafgaand aan en tijdens hyperbare zuurstofblootstelling.(18) Bij zeven patiënten met plaveiselcelcarcinoom in het hoofd en de nek was de gemiddelde uitgangszuurstofdruk van de tumor 17 mmHg, oplopend tot 550 mmHg in een gemiddelde van 17 minuten hyperbare zuurstofademhaling.

Vier klinische onderzoeken hebben het sensibiliseringspotentieel van hyperbare zuurstof bij kwaadaardige gliomen verder geëvalueerd. Deze techniek werd haalbaar geacht, was veelbelovend,(19) en ging gepaard met minimale toxiciteit(20,21) en een bescheiden verlengde algehele overleving.(19,20,21,22)

Een Cochrane Review uit 2018 concludeerde dat 'gezien de bevindingen van verbeterde tumorcontrole en mortaliteit door het gebruik van hyperbare zuurstof voor patiënten met hoofd-halskanker..., er reden is voor grote gerandomiseerde onderzoeken met een hoge methodologische kracht...'.(23 )

In tegenstelling tot eerdere onsystematische rapporten kon een meta-analyse uit 2003 geen oorzakelijk verband vaststellen tussen hyperbare zuurstoftherapie en de novo ontwikkeling van een tumor, vastgestelde tumorgroei of een toename van de mate van metastasen.(24)

Kernboodschappen uit dit oeuvre:

i. Stralingsweerstand is grotendeels een functie van tumorweefselhypoxie ii. Hyperbare zuurstof verhoogt de zuurstofspanning van plaveiselcelcarcinoom bij dieren en mensen.

iii. Bij mensen bereiken de zuurstofspanningen van plaveiselcelcarcinoom een ​​piek na gemiddeld 17 minuten tijdens hyperbare oxygenatie. Ze blijven meer dan 15 minuten na blootstelling verhoogd.

iv. Levering van hyperbare zuurstof is haalbaar en veilig gebleken als stralingsensibilisator voor zowel kwaadaardige hersentumoren als plaveiselcelcarcinomen in het hoofd en de nek.

Ter voorbereiding van deze fase II-studie werd een fase I-studie 'dosisescalatie' uitgevoerd.(25) Het doel was om de veiligheid en verdraagbaarheid van hyperbare zuurstof te verifiëren onmiddellijk voorafgaand aan bestralingstherapie voor orofarynxcarcinoom. Het beoordeelde ook de acute toxiciteitsimpact van hyperbare zuurstof die tweemaal, driemaal en vijfmaal per week in verschillende groepen werd toegediend. Met een gemiddelde follow-up van 19 maanden had vijf dagen per week hyperbare dosering de algehele toxiciteit niet verhoogd en was de therapietrouw van de patiënt goed. (25) Volledige klinische respons trad op bij alle patiënten die het protocol voltooiden. Eén patiënt had bot- en levermetastasen. Hoewel deze studie niet was opgezet om de klinische resultaten te beoordelen, bevestigde een volgend rapport met een follow-up van minimaal 61 maanden geen late toxiciteit, met een totale overleving van 100%, geen lokaal recidief en een incidentie van metastasen op afstand van 11%.(26)

Citaties worden vermeld in de sectie Referentie