Sensibilização à Radiação Hiperbárica em Câncer de Cabeça e Pescoço

O objetivo desta pesquisa é abordar a questão:

"A adição de oxigênio hiperbárico à radiação e quimioterapia melhora os resultados no carcinoma de células escamosas orofaríngeo ou laríngeo localmente avançado?"

Há razões para acreditar que o oxigênio hiperbárico administrado imediatamente antes da radioterapia será benéfico para esse tipo e estágio de câncer. A base para essa hipótese é uma revisão de várias décadas de trabalhos publicados, a conclusão de uma revisão Cochrane recente (2018) e os resultados de um estudo de Fase I. Segue um resumo deste corpo de trabalho.

Durante a década de 1950, vários relatórios lançaram as bases para o potencial do oxigênio hiperbárico como um sensibilizador de radiação eficaz. Gray e colegas observaram que a cura de tumores de pequenos animais com radioterapia era limitada pela radiorresistência da porção de células que retém sua integridade reprodutiva.(1) A sensibilidade das células tumorais à irradiação aumentou quando camundongos portadores de tumor respiraram oxigênio em condições hiperbáricas. O grupo de Gray observou ainda que o dano radiobiológico demonstra dependência da concentração de oxigênio nas imediações das células tumorais no momento da radiação.( 2) Tornou-se evidente que existem muitas populações de células tumorais sólidas dentro de uma ampla gama de tensões de oxigênio.(3) Esses achados foram suficientemente encorajadores para justificar um pequeno estudo clínico para determinar se esse efeito antecipado de radiossensibilização poderia ser demonstrado histologicamente.(4) Uma pequena câmara de recompressão para mergulhadores foi adquirida da Royal Navy e modificada para acomodar uma janela embutida de acrílico.(5)

O estudo envolveu oito pacientes cujos locais de tumor de mama ou pulmão estariam diretamente abaixo da janela, acima da qual uma fonte de entrega de radiação foi montada. Para avaliar qualquer diferença proporcionada pelo oxigênio hiperbárico, os tumores deveriam ser grandes o suficiente para que pudessem ser abordados em dois aspectos. A irradiação da face inferior ocorreu de forma convencional, com a face superior blindada. A blindagem foi então invertida e o aspecto superior irradiado enquanto os pacientes respiravam oxigênio a 3,0 atmosferas absolutas.(4) Achados preliminares de aumento da destruição tumoral secundária à exposição ao oxigênio hiperbárico levaram os investigadores a tratar outros 35 pacientes dessa maneira. Apesar de seu prognóstico uniformemente ruim, o efeito hiperbárico foi novamente significativo e os resultados foram considerados "muito melhores do que o previsto".(6)

Com base nesses dados preliminares, houve amplo interesse na sensibilização à radiação hiperbárica.(7,8,9,10) No entanto, a frustração com a falta de 'visibilidade' para outros locais anatômicos com esses tipos de câmara inicialmente limitou uma aplicação mais ampla. A indústria respondeu fabricando câmaras construídas especificamente com um número crescente de janelas. No início da década de 1960, uma câmara hiperbárica de acrílico completamente sem costura foi produzida.

Eventualmente, tornou-se aparente que a eficácia do oxigênio hiperbárico era inconsistente em todos os tipos de tumor (o conceito de variação da fração hipóxica do tumor estava em sua infância). Muito provavelmente, muitos desses cânceres já haviam metástase. Juntamente com as sugestões de uma maior incidência de novos tumores primários e taxas de metástase em pacientes irradiados com oxigênio hiperbárico, (11, 12) o teste de sensibilizadores alternativos e a falta de uniformidade na dosagem de radiação (dificultando as comparações), o interesse na sensibilização hiperbárica finalmente começou a diminuir. No início da década de 1970, a câmara hiperbárica como agente de sensibilização havia sido amplamente abandonada.

Pouco mais se ouviu falar dessa técnica de sensibilização até 1996, quando neurocirurgiões japoneses relataram os resultados de um pequeno ensaio clínico investigando gliomas malignos.(13) Devido à evolução dos dispositivos de distribuição de radiação direcionada, não era mais possível realizar oxigenoterapia hiperbárica e radioterapia concomitantes. Este grupo, portanto, introduziu uma abordagem sequencial, irradiando os pacientes imediatamente após a saída da câmara. Eles foram encorajados o suficiente por suas descobertas para realizar, junto com vários outros grupos japoneses, testes adicionais de tumores cerebrais.

Em 1997, Machin e cols. resumiu 30 anos de estudos de tumores sólidos patrocinados pelo Conselho de Pesquisa Médica do Reino Unido, usando metodologia estatística moderna.(14) Quando os cinco ensaios envolvendo sensibilização hiperbárica foram reanalisados, uma clara vantagem de sobrevida ficou evidente em cada um dos dois ensaios de câncer de cabeça e pescoço, com resultados mistos em cânceres do colo do útero. Em 1999, oncologistas de Yale relataram os resultados de um estudo sobre carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço, realizado 20 anos antes.(15) Os pacientes foram randomizados para receber radioterapia convencional ou durante a oxigenação hiperbárica. Melhora significativa no controle local e sobrevida livre de recidiva em cinco anos foi evidente no grupo hiperbárico.

Em 2000, a ressonância magnética demonstrou a capacidade do oxigênio hiperbárico de elevar os níveis de oxigênio em tumores implantados em camundongos. Este efeito permaneceu por 20-30 minutos após a descompressão da câmara.(16) As respostas de oxigênio do glioma maligno a várias condições foram medidas por meio de eletrodos de oxigênio implantados guiados por TC estereotáxica em 18 pacientes.(17) O oxigênio hiperbárico, mas não normobárico, aumentou significativamente a tensão de oxigênio no tumor, e esse efeito também permaneceu por mais de 20 minutos após a remoção do paciente da câmara. Este estudo envolveu gravações pré e pós-hiperbáricas. Becker e colegas levaram isso um passo adiante e mediram a resposta de oxigênio do tumor antes e durante a exposição ao oxigênio hiperbárico.(18) Em sete pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço, a pressão média basal de oxigênio no tumor foi de 17 mmHg, aumentando para 550 mmHg em uma média de 17 minutos de respiração hiperbárica.

Quatro ensaios clínicos avaliaram ainda mais o potencial de sensibilização do oxigênio hiperbárico em gliomas malignos. Essa técnica foi considerada viável, promissora,(19) e envolveu toxicidade mínima,(20,21) e sobrevida global modestamente estendida.(19,20,21,22)

Uma Revisão Cochrane de 2018 concluiu que 'dadas as descobertas de melhor controle do tumor e mortalidade com o uso de oxigênio hiperbárico para pacientes com câncer de cabeça e pescoço..., há um caso para grandes estudos randomizados de alto vigor metodológico...'.(23 )

Em contraste com relatos não sistemáticos anteriores, uma meta-análise de 2003 não conseguiu estabelecer uma relação causal entre a oxigenoterapia hiperbárica e o desenvolvimento de novo de um tumor, crescimento tumoral estabelecido ou aumento no grau de metástases.(24)

Mensagens-chave deste corpo de trabalho:

eu. A resistência à radiação é em grande parte uma função da hipóxia do tecido tumoral ii. O oxigênio hiperbárico eleva a tensão de oxigênio no carcinoma de células escamosas em animais e no homem.

iii. Em humanos, as tensões de oxigênio do carcinoma de células escamosas atingem o pico em uma média de 17 minutos durante a oxigenação hiperbárica. Eles permanecem elevados por mais de 15 minutos após a exposição.

4. O fornecimento de oxigênio hiperbárico provou ser viável e seguro como um sensibilizador de radiação para tumores cerebrais malignos e carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço.

Em preparação para este ensaio de Fase II, foi realizado um estudo de "escalonamento de dose" de Fase I.(25) Seu objetivo era verificar a segurança e a tolerabilidade do oxigênio hiperbárico imediatamente antes da radioterapia para carcinoma orofaríngeo. Também avaliou o impacto da toxicidade aguda do oxigênio hiperbárico administrado em diferentes grupos duas vezes, três vezes e cinco vezes por semana. Com um acompanhamento médio de 19 meses, cinco dias por semana, a dosagem hiperbárica não aumentou a toxicidade geral e a adesão do paciente foi boa. (25) Resposta clínica completa ocorreu em todos os pacientes que completaram o protocolo. Um paciente sofreu metástases ósseas e hepáticas. Embora este estudo não tenha sido projetado para avaliar os resultados clínicos, um relatório subsequente envolvendo um acompanhamento mínimo de 61 meses confirmou nenhuma toxicidade tardia, com sobrevida global de 100%, zero recorrência local e uma incidência de 11% de metástases à distância.(26)

As citações estão listadas na seção Referência