Hyperbar strålingssensibilisering av hode- og nakkekreft

Målet med denne forskningen er å besvare spørsmålet:

"Forbedrer tilsetning av hyperbar oksygen til stråling og kjemoterapi resultatene ved lokalt avansert orofaryngealt eller larynx plateepitelkarsinom?"

Det er grunn til å tro at hyperbar oksygen administrert umiddelbart før strålebehandling vil vise seg gunstig for denne krefttypen og -stadiet. Grunnlaget for denne hypotesen er en gjennomgang av flere tiår med publisert arbeid, konklusjonen av en nylig (2018) Cochrane Review, og resultatene av en fase I-studie. En oppsummering av dette arbeidet følger.

I løpet av 1950-årene la flere rapporter grunnlaget for hyperbarisk oksygens potensial som en effektiv strålingssensibilisator. Gray og medarbeidere observerte at herdbarheten av smådyrsvulster med strålebehandling var begrenset av radioresistensen til delen av cellene som beholder sin reproduktive integritet.(1) Tumorcellefølsomhet for bestråling ble sett å øke når tumorbærende mus pustet oksygen under hyperbare forhold. Grays gruppe observerte videre at radiobiologisk skade viser avhengighet av konsentrasjonen av oksygen i umiddelbar nærhet av tumorceller på strålingstidspunktet.( 2) Det ble tydelig at mange solide tumorcellepopulasjoner eksisterer innenfor et bredt spekter av oksygenspenninger.(3) Disse funnene var tilstrekkelig oppmuntrende til å berettige en liten klinisk studie for å avgjøre om denne forventede radiosensibiliseringseffekten kunne demonstreres histologisk.(4) Et lite dykkerrekompresjonskammer ble anskaffet fra Royal Navy og modifisert for å romme et forsenket akrylvindu.(5)

Forsøket involverte åtte pasienter hvis bryst- eller lungesvulststeder ville ligge rett under vinduet, over hvilket en stråletilførselskilde var montert. For å vurdere eventuelle forskjeller gitt av hyperbar oksygen, måtte svulster være store nok til at de kunne adresseres i to aspekter. Bestråling av det underordnede aspektet skjedde konvensjonelt, med det overordnede aspektet skjermet. Skjermingen ble deretter reversert og det overlegne aspektet bestrålt mens pasientene pustet oksygen til 3,0 atmosfærer absolutt.(4) Foreløpige funn av økt tumorødeleggelse sekundært til hyperbar oksygeneksponering fremmet etterforskerne til å behandle ytterligere 35 pasienter på denne måten. Til tross for deres jevnt dårlige prognose, var den hyperbariske effekten igjen signifikant og resultatene ble ansett som "mye bedre enn forventet".(6)

På grunn av disse foreløpige dataene var det utbredt interesse for hyperbar strålingssensibilisering.(7,8,9,10) Imidlertid begrenset frustrasjon over mangelen på "synlighet" for andre anatomiske steder med disse kammertypene i utgangspunktet bredere anvendelse. Industrien svarte med å produsere spesialbygde kamre med økende antall vinduer. På begynnelsen av 1960-tallet var det produsert et fullstendig sømløst hyperbarisk kammer i akryl.

Det ble etter hvert klart at effektiviteten til hyperbar oksygen var inkonsekvent på tvers av alle tumortyper (konseptet med å variere hypoksisk svulstfraksjon var i sin spede begynnelse). Sannsynligvis hadde mange av disse kreftformene allerede metastasert. Sammen med forslag om høyere forekomst av nye primære svulster og metastaser hos hyperbariske oksygenbestrålede pasienter, (11, 12) testing av alternative sensibilisatorer, og mangel på ensartet stråledosering (som gjør sammenligninger vanskelig), interesse for hyperbar sensibilisering begynte etter hvert å avta. På begynnelsen av 1970-tallet hadde det hyperbariske kammeret som sensibiliserende middel stort sett blitt forlatt.

Lite mer ble hørt om denne sensibiliseringsteknikken før 1996, da japanske nevrokirurger rapporterte resultatene en liten klinisk studie som undersøkte ondartede gliomer.(13) På grunn av utviklingen av målrettede stråleleveringsenheter var det ikke lenger mulig å gjennomføre samtidig hyperbar oksygen- og strålebehandling. Denne gruppen introduserte derfor en sekvensiell tilnærming, som bestrålede pasienter umiddelbart etter at de forlot kammeret. De ble oppmuntret nok av funnene deres til å gjennomføre, sammen med flere andre japanske grupper, ytterligere hjernesvulstforsøk.

I 1997, Machin et al. oppsummerte 30 år med U.K.s Medical Research Council sponset forsøk av solide svulster, ved bruk av moderne statistisk metodikk.(14) Da de fem forsøkene som involverte hyperbar sensibilisering ble analysert på nytt, var en klar overlevelsesfordel tydelig i hver av de to hode- og nakkekreftstudiene, med blandede resultater i livmorhalskreft. I 1999 rapporterte onkologer fra Yale resultatene av en plateepitelkarsinom-forsøk på hode og hals, utført 20 år tidligere.(15) Pasientene ble randomisert til å motta konvensjonell strålebehandling eller under hyperbar oksygenering. Signifikant forbedring i lokal kontroll og tilbakefallsfri overlevelse etter fem år var tydelig i hyperbargruppen.

I 2000 demonstrerte magnetisk resonansavbildning hyperbarisk oksygens evne til å øke oksygennivået i implantert tumor hos mus. Denne effekten holdt seg i 20-30 minutter etter kammerdekompresjon.(16) Ondartet gliom oksygenrespons på ulike tilstander ble målt via stereotaktisk CT-veiledet implanterte oksygenelektroder hos 18 pasienter.(17) Hyperbar, men ikke normobar, oksygen økte svulstens oksygenspenning betydelig, og denne effekten var også i mer enn 20 minutter etter at pasienten ble fjernet fra kammeret. Denne studien hadde involvert pre- og post-hyperbariske opptak. Becker og kollegene tok dette ett skritt videre og målte tumoroksygenrespons før og under hyperbar oksygeneksponering.(18) Hos syv hode- og nakkeplateepitelkarsinompasienter var gjennomsnittlig oksygentrykk for tumor ved baseline 17 mmHg, økende til 550 mmHg i gjennomsnitt 17 minutter med hyperbar oksygenpusting.

Fire kliniske studier har videre evaluert sensibiliseringspotensialet til hyperbarisk oksygen i maligne gliomer. Denne teknikken ble ansett som mulig, holdt løfte,(19) og innebar minimal toksisitet,(20,21) og moderat utvidet total overlevelse.(19,20,21,22)

En Cochrane Review fra 2018 konkluderte med at "gitt funnene av forbedret svulstkontroll og dødelighet ved bruk av hyperbar oksygen for pasienter med kreft i hode og nakke ..., er det et argument for store randomiserte studier med høy metodologisk kraft ..." (23 )

I motsetning til tidligere usystematiske rapporter, klarte ikke en metaanalyse fra 2003 å etablere en årsakssammenheng mellom hyperbar oksygenbehandling og de novo utvikling av en svulst, etablert tumorvekst eller en økning i graden av metastaser.(24).

Nøkkelmeldinger fra denne arbeidsgruppen:

Jeg. Strålingsmotstand er i stor grad en funksjon av tumorvevshypoksi ii. Hyperbar oksygen øker squamous cell carcinoma oksygenspenning hos dyr og mennesker.

iii. Hos mennesker topper squamous cell carcinoma oksygenspenninger i gjennomsnitt 17 minutter under hyperbar oksygenering. De forblir forhøyet i mer enn 15 minutter etter eksponering.

iv. Tilførsel av hyperbarisk oksygen har vist seg mulig og trygt som strålingssensibilisator for både ondartede hjernesvulster og plateepitelkarsinomer i hode og nakke.

Som forberedelse til denne fase II-studien ble det utført en fase I «dose-eskalering»-studie.(25) Formålet var å verifisere sikkerhet og tolerabilitet av hyperbarisk oksygen umiddelbart før strålebehandling for orofaryngealt karsinom. Den vurderte også den akutte toksisitetseffekten av hyperbar oksygen levert i forskjellige grupper to ganger, tre ganger og fem ganger ukentlig. Med en gjennomsnittlig oppfølging på 19 måneder, hadde ikke hyperbar dosering fem dager i uken økt total toksisitet, og pasientens etterlevelse var god. (25) Fullstendig klinisk respons oppstod hos alle pasienter som fullførte protokollen. En pasient fikk ben- og levermetastaser. Selv om denne studien ikke var designet for å vurdere kliniske utfall, bekreftet en påfølgende rapport med minimum 61 måneders oppfølging ingen sen toksisitet, med total overlevelse på 100 %, null lokalt tilbakefall og 11 % forekomst av fjernmetastaser.(26).

Sitater er oppført i referansedelen